Xolair 150mg caixa com 1 frasco-ampola com pó liofilizado de uso subcutâneo + 1 ampola com 2mL de diluente

Xolair^® é contraindicado a pacientes com alergia ao omalizumabe ou a qualquer um dos ingredientes do produto.

Se você suspeita ser alérgico, consulte seu médico.

Exclusivo solução injetável: Contém látex natural, pode causar alergia. Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

Pó liofilizado

Xolair^® 150 mg é fornecido como um pó branco em um frasco-ampola com uma ampola contendo 2 mL de água para injeção. O pó deve ser dissolvido na água para injeção antes de ser injetado.

Xolair^® é aplicado através de uma injeção abaixo da pele (conhecido como aplicação subcutânea).

Quanto de Xolair^® deve ser utilizado:

Asma Alérgica

Antes de iniciar sua terapia com Xolair^®, seu médico deve realizar um exame de sangue para medir seu nível de IgE.

Seu médico calculará a quantidade de Xolair^® necessária e a frequência com que você deve usar o medicamento. Isto depende de seu peso e da quantidade sanguínea de IgE. Leia atentamente os itens abaixo e siga a orientação do seu médico.

• Você receberá de 1 a 4 injeções por vez. Você receberá as injeções a cada 2 ou a cada 4 semanas, conforme a prescrição do seu médico.
• Você precisará continuar utilizando seu medicamento atual para asma durante o tratamento com Xolair^®. Não pare de usar nenhum medicamento para asma sem consultar seu médico.

Urticária Crônica Espontânea

• Você receberá de 1 ou 2 injeções de uma vez a cada 4 semanas.
• Continue tomando o seu medicamento atual para UCE durante o tratamento com Xolair^®. Não interrompa qualquer medicamento sem o conhecimento do seu médico.

Por quanto tempo usar Xolair^®

Continue utilizando Xolair^® conforme orientado pelo seu médico.

Se você tiver dúvidas por quanto tempo tomar Xolair^®, converse com seu médico ou farmacêutico.

Asma Alérgica

Pode ser que você não note uma melhora imediata após o início do tratamento com Xolair^®. Normalmente, são necessárias várias semanas para se obter o efeito desejado.

Se você parar de tomar Xolair^®

A interrupção ou término do tratamento com Xolair^® pode levar a recorrência dos sintomas de asma ou UCE.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

Xolair^® é fornecido como solução injetável em seringa preenchida.

Esse medicamento deve ser utilizado sempre da forma exata que o seu médico ou profissional da saúde te informou.

Fale com o seu médico ou com um profissional da saúde se você estiver com dúvida na administração deste medicamento.

Xolair^® é aplicado através de uma injeção abaixo da pele (conhecido como aplicação subcutânea).

Injetando Xolair^®

• Você e seu médico decidirão se você deve aplicar Xolair^®. As 3 (três) primeiras doses devem ser administradas por um profissional de saúde ou sob supervisão dele;
• É importante ser adequadamente treinado sobre como aplicar o medicamento antes da sua auto aplicação;
• Um cuidador (por exemplo, um de seus familiares) também podem administrar a sua injeção de Xolair^® após receber treinamento adequado.

Instruções para uso e manuseio

Leia todas estas instruções passo a passo antes de aplicar a injeção.

Se o médico decidir que o paciente ou um cuidador pode administrar as injeções de Xolair^® em casa, o paciente ou o cuidador precisa ser treinado pelo seu médico e/ou profissional da saúde antes de autoadministrar ou ser administrado por um cuidador.

Crianças (menores de 12 anos de idade) não devem aplicar a injeção de Xolair^® por conta própria, no entanto, se considerado apropriado pelo médico, um cuidador pode administrar a injeção de Xolair^® após o treinamento adequado.

A embalagem contém uma seringa preenchida de Xolair^® lacrada individualmente em blíster plástico.

A seringa preenchida de Xolair^® está disponível em duas dosagens, 75 mg e 150 mg. Você pode precisar de uma ou ambas as dosagens.

Partes da seringa preenchida de Xolair^®

Xolair 75 mg/mL seringa preenchida

Xolair 150 mg/mL seringa preenchida

Após o medicamento ter sido injetado, o protetor da seringa será ativado para cobrir a agulha. Isso se destina a proteger contra ferimentos acidentais de picada de agulha.

Outros itens que você irá precisar para a aplicação da injeção:

• Algodão embebido com álcool;
• Algodão ou gaze;
• Recipiente adequado para descarte.
  

Informações importantes de segurança

Cuidado: Mantenha a seringa preenchida de Xolair^® fora do alcance de crianças.

• A tampa da agulha da seringa pode conter borracha seca (látex), e não deve ser manuseada por pessoas sensíveis a essa substância;
• Não abra a embalagem externa lacrada até que você esteja pronto para usar a seringa preenchida de Xolair^®;
• Não use a seringa preenchida de Xolair^® se o lacre da embalagem externa ou o lacre da embalagem interna estiverem rompidos, pois ela pode não ser segura para o uso;
• Nunca deixe a seringa preenchida de Xolair^® onde os outros possam mexer indevidamente;
• Não agite a seringa;
• Tenha cuidado para não tocar as abas protetoras da seringa antes do uso. Ao tocá-las, a proteção da seringa poderá ser ativada precocemente;
• Somente remova a tampa da agulha antes de aplicar a injeção;
• A seringa preenchida de Xolair^® não pode ser reutilizada. Após o uso, descarte imediatamente a seringa.

Armazenamento da seringa preenchida de Xolair^®

• Armazene a seringa preenchida de Xolair^® lacrada em sua caixa externa para protegê-la da luz. Armazene no refrigerador entre 2°C e 8°C. Não congelar;
• Lembre-se de retirar a seringa preenchida de Xolair^® da geladeira e deixá-la atingir a temperatura ambiente antes de prepará-la para injeção (cerca de 20 minutos). Deixe a seringa dentro da caixa para protegê-la da luz;
• Não utilize a seringa preenchida de Xolair^® após a data de validade mostrada na embalagem externa ou no rótulo da seringa.

Local da Injeção

• O local da injeção é o local do corpo onde você vai aplicar a injeção.
• O local recomendado é a parte da frente da coxa. Você também pode aplicar no abdomen, mas não na área de 5 centímetros ao redor do umbigo.
• Se necessitar administrar mais do que uma injeção para a dose completa, escolha um local de injeção diferente a cada vez que for aplicar o medicamento.
• Não injete em áreas onde a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.
• Se um cuidador estiver administrando a injeção, a região dos braços superiores externos também pode ser utilizada.
  

Preparo da seringa preenchida de Xolair^® pronta para uso

Nota: Dependendo da dose prescrita pelo médico, pode ser necessário preparar uma ou mais seringas preenchidas e aplicar o conteúdo de todas elas. A tabela a seguir dá exemplos de quantas injeções de cada dose você precisa para uma determinada dose.

1. Retire da geladeira a embalagem contendo a seringa preenchida de Xolair^® e deixe-a fechada por cerca de 20 minutos para que atinja a temperatura ambiente (mantenha a seringa dentro da caixa para protegê-la da luz);
2. Quando você estiver pronto para usar a seringa preenchida de Xolair^®, lave as mãos cuidadosamente com sabonete e água;
3. Higienize o local da injeção com algodão embebido em álcool;
4. Remova a seringa preenchida de Xolair^® da embalagem externa e retire-a da bandeja de plástico do papel. Segurando no meio da proteção da seringa, levante a seringa para fora da bandeja;
5. Inspecione a seringa preenchida de Xolair^®. O líquido deve estar límpido a ligeiramente turvo. Sua cor pode variar de incolor a amarelo acastanhado pálido. Você pode ver uma bolha de ar, o que é normal não use caso o líquido contenha partículas facilmente visíveis, esteja turvo ou visivelmente marrom. Não use se a seringa preenchida de Xolair^® estiver rompida;
6. Segure a seringa na horizontal, de forma a checar a data de validade impressa no rótulo;
7. Nota: É possível girar a parte interna da seringa, de modo que o rótulo possa ser lido pela janela de inspeção. Não use a seringa preenchida se estiver fora do prazo de validade.

Como usar a seringa preenchida de Xolair^®

1. Remova cuidadosamente a tampa da agulha da seringa preenchida de Xolair^®. Descarte a tampa da agulha. Você pode verificar a presença de uma gota de líquido da solução no final da agulha. Isto é normal.
   
2. Pressione delicadamente a pele no local da injeção e insira a agulha conforme mostrado ao lado. Empurre a agulha até o fim para garantir que o medicamento seja totalmente administrado.
   
3. Segurando a seringa preenchida de Xolair^® conforme mostrado ao lado, pressione o êmbolo lentamente até o fim de modo que toda a solução seja injetada.
   
4. Mantenha o êmbolo totalmente pressionado enquanto você retira cuidadosamente a agulha para fora do local da injeção.
   
5. Solte lentamente o êmbolo e deixe que o protetor da seringa cubra automaticamente a agulha exposta. Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Você pode pressionar com um pedaço de algodão ou gaze sobre o local da injeção e mantê-la por 30 segundos. Não esfregue o local da injeção. Você pode cobrir o local da injeção com um pequeno curativo adesivo, se necessário.
   

Instruções de Descarte

• Descarte a seringa utilizada imediatamente num recipiente de objetos perfurocortantes (recipiente fechado e resistente a perfurações). Para a sua segurança e saúde e da população, as agulhas e seringas utilizadas nunca devem ser reutilizadas.
• Não descarte quaisquer medicamentos em lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar medicamentos que já não são mais utilizados. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.
  

Treinamento para reconhecer reações alérgicas graves

É muito importante que você não aplique o Xolair® antes de ter sido treinado pelo seu médico ou profissional da saúde sobre:

• Como reconhecer os sinais e sintomas precoces de reações alérgicas graves;
• O que fazer se aparecerem esses sinais.

Quanto de Xolair^® deve ser utilizado

Asma Alérgica

Antes de iniciar sua terapia com Xolair^®, seu médico deve realizar um exame de sangue para medir seu nível de IgE.

Seu médico calculará a quantidade de Xolair^® necessária e a frequência com que você deve usar o medicamento. Isto depende de seu peso e da quantidade sanguínea de IgE. Leia atentamente os itens abaixo e siga a orientação do seu médico.

• Você precisará de 1 a 4 injeções por vez. Você aplicará as injeções a cada 2 ou a cada 4 semanas, conforme a prescrição do seu médico;
• Você precisará continuar utilizando seu medicamento atual para asma durante o tratamento com Xolair^®. Não pare de usar nenhum medicamento para asma sem consultar seu médico.

Urticária Crônica Espontânea

• Você precisará de 2 injeções de uma vez a cada 4 semanas;
• Continue tomando o seu medicamento atual para UCE durante o tratamento com Xolair^®. Não interrompa qualquer medicamento sem o conhecimento do seu médico.

Por quanto tempo usar Xolair^®

Continue utilizando Xolair^® conforme orientado pelo seu médico.

Se você tiver dúvidas por quanto tempo tomar Xolair^®, converse com seu médico ou farmacêutico.

Asma Alérgica

Pode ser que você não note uma melhora imediata após o início do tratamento com Xolair^®. Normalmente, são necessárias várias semanas para se obter o efeito desejado.

Se você parar de tomar Xolair^®

A interrupção ou término do tratamento com Xolair^® pode levar a recorrência dos sintomas de asma ou UCE.

Caso você tenha alguma dúvida sobre a utilização de Xolair^®, fale com o seu médico ou com um profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Você não deve utilizar Xolair^® para tratar sintomas agudos de asma, como uma crise de asma repentina. Você deve usar um medicamento específico para este caso.

Informe o seu médico antes de usar o Xolair^®:

• Se tiver problemas nos rins ou no fígado;
• Se você tem um distúrbio no qual seu próprio sistema imunológico ataca partes do seu corpo (doença auto-imune);
• Se você mora em uma região onde as infecções por parasitas são frequentes ou viajam para regiões com frequentes infecções por parasitas, o Xolair^® pode enfraquecer sua resistência a essas infecções;
• Se você já teve uma reação alérgica grave anterior (anafilaxia) resultante, por exemplo, de um medicamento, picada de inseto ou comida.

Exclusivo solução injetável: Se você já teve uma reação alérgica ao látex. A tampa da agulha da seringa preenchida pode conter borracha seca (látex).

Você não deve utilizar Xolair^® para prevenir ou tratar outras condições alérgicas do tipo:

• Reações alérgicas repentinas;
• Síndrome de hiperimunoglobulina ou Hiper IgE (uma imunodeficiência herdada);
• Aspergilose (uma doença pulmonar causada por fungo);
• Alergia à comida, alergia na pele ou febre do feno.

Você não deve usar Xolair^® para tratar sintomas agudos de asma, como um ataque repentino de asma. Você receberá um medicamento separado para isso.

Identificação de sinais de reações alérgicas e outros efeitos colaterais graves

Xolair^® pode potencialmente causar efeitos secundários graves. Você deve identificar sinais dessas condições enquanto você usa o Xolair^®. Procure ajuda médica imediatamente se notar algum sinal indicando uma grave reação alérgica ou outros efeitos colaterais graves.

Exclusivo solução injetável: É importante que você receba um treinamento do seu médico ou profissional da saúde sobre como reconhecer sinais precoces de reações alérgicas graves e como lidar com essas reações se ela ocorrer.

Os sinais e sintomas da anafilaxia incluem:

• Chiado no peito, falta de ar, tosse, aperto no peito ou dificuldade para respirar;
• Pressão baixa, tontura, cansaço, batimento cardíaco acelerado ou fraco, ansiedade ou sensação de desconforto;
• Rubor, coceira, urticária ou sensação de calor;
• Inchaço da garganta ou língua, fechamento da garganta, rouquidão ou dificuldade de engolir.

Procure atendimento médico imediatamente se você tiver sinais e sintomas de anafilaxia após receber Xolair^®.

Anafilaxia relacionada à Xolair^® pode acontecer:

• Logo após receber uma injeção de Xolair^® ou horas depois;
• Após qualquer injeção de Xolair^®. As anafilaxias ocorrem após a primeira injeção de Xolair^® ou após muitas injeções de Xolair^®.

Seu médico deve observá-lo quanto aos sinais e sintomas da anafilaxia após cada injeção de Xolair^®, por um período de tempo adequado no hospital. Se você apresentar sinais e sintomas de anafilaxia, informe seu médico imediatamente.

Seu médico deve instruí-lo a procurar tratamento médico de emergência e cuidados médicos adicionais caso você apresente os sinais e sintomas da anafilaxia após deixar o hospital.

Exclusivo pó liofilizado: Um tipo específico de reação alérgica (doença do soro) foi observado em pacientes tratados com Xolair^® ou produtos similares. Os sinais incluem dores nas articulações, rigidez, rash, febre, inchaço/aumento dos nódulos linfáticos e ocorrem geralmente dentre 1 a 5 dias após a injeção. Se você tiver uma reação como esta após usar Xolair^®, procure seu médico imediatamente.

Uso pediátrico

Asma Alérgica

Não use Xolair^® em crianças com idade abaixo de 6 anos. O uso de Xolair^® em crianças abaixo de 6 anos de idade não foi suficientemente estudado.

Urticária Crônica Espontânea

Não use Xolair^® em crianças menores de 12 anos. O uso em crianças abaixo de 12 anos de idade ainda não foi suficientemente estudado.

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Xolair^® pode ser usado por pacientes com 65 anos ou acima. Não há evidências que sugiram quaisquer precauções especiais necessárias para o tratamento de pacientes idosos, embora as experiências ainda sejam limitadas.

Pacientes com problemas nos rins ou fígado

Se você tem problemas nos rins ou no fígado, por favor, consulte seu médico antes de usar Xolair^®.

Infecções parasitárias

Se você mora em uma região onde infecções parasitárias são frequentes ou viaja para este tipo de região, por favor, avise seu médico. Xolair^® pode diminuir sua resistência contra essas infecções. Se você estiver sob tratamento contra infecções parasitárias, por favor, avise seu médico. Xolair^® pode diminuir a eficácia de seu tratamento.

Gravidez

Se você estiver grávida ou planeja engravidar, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com Xolair^®. Seu médico irá discutir com você os benefícios e potenciais riscos de usar este medicamento durante a gravidez.

Se você engravidar enquanto estiver utilizando Xolair^®, informe seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Se você estiver amamentando ou pretende amamentar, consulte seu médico antes de Xolair^® ser administrado. Xolair^® pode passar do seu leite para seu bebê.

Mulheres e Homens com potencial reprodutivo

Não existem recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas

Xolair^® pode fazer você se sentir sonolento ou tonto. Se isto ocorrer, você não deve dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Xolair^® podem experimentar efeitos adversos, embora nem todos os pacientes os apresentem.

Alguns efeitos adversos podem ser graves

Procure atendimento médico imediatamente se notar algum sinal dos seguintes efeitos adversos abaixo:

Raros – podem afetar de 1 a cada 1.000 pacientes que utilizam este medicamento

• Xolair^® contém uma proteína, e como qualquer proteína, potencialmente podem ocorrer reações alérgicas locais ou sistêmicas. Reações alérgicas graves repentinas têm sido raramente relatadas. Se você notar sinais repentinos de alergia, tais como rash (vermelhidão), coceira ou urticária na pele, inchaço na face, lábios, língua, laringe (voz), traqueia ou outras partes do corpo, aceleração dos batimentos cardíacos, tontura e sensação de cabeça vazia, falta de ar, chiado ou problemas respiratórios, consulte seu médico imediatamente. Se você tem histórico de reações alérgicas graves (anafilaxia) não relacionadas com Xolair^® você pode ter um risco maior de desenvolver uma reação alérgica grave após administração de Xolair^®.

Efeitos adversos desconhecidos (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Contagem baixa de plaquetas sanguíneas com o aparecimento de sintomas como sangramento ou equimoses mais facilmente do que o normal (sinais denominados como “trombocitopenia”);
• Aparecimento de alguns dos seguintes sintomas nas articulações: dor na articulação, paralisia ou formigamento nos braços e pernas, inchaço ou protuberância na pele, fraqueza e fadiga, perda de apetite e perda de peso (sinais da síndrome de Churg-Strauss);
• Aparecimento de alguns dos seguintes sintomas nas articulações:
  • Dor na articulação, rigidez, rash (vermelhidão), febre, inchaço/aumento dos nódulos linfáticos (sinais da chamada doença do soro). Quando isto ocorre, é geralmente entre o primeiro e o quinto dia após a injeção.

Outros possíveis efeitos adversos

Outros efeitos adversos incluem os seguintes listados abaixo. Se estes efeitos secundários se agravarem, informe o seu médico imediatamente

Muito comuns – podem afetar mais de 1 em 10 pacientes que utilizam este medicamento

• Febre (em crianças).

Comuns – ocorrem entre 1 em cada 10 dos pacientes que utilizam este medicamento

• Reações no local da injeção incluindo dor, inchaço, coceira e vermelhidão;
• Dor na parte superior do abdômen (em crianças);
• Dor de cabeça (muito comum em crianças);
• Dor de garganta e nariz entupido (nasofaringite);
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas e testa (sinusite e cefaleia sinusal);
• Infecção do trato respiratório superior, como inflamação da faringe e resfriado comum;
• Sensação de queimação ou dor ao urinar e necessidade frequente de urinar (possível sintoma de infecção do trato urinário);
• Dor nos membros superiores ou inferiores (braços e/ou pernas);
• Dor nos músculos e/ou ossos e/ou articulações (dor musculoesquelética, mialgia, artralgia).

Incomuns – ocorrem entre entre 1 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento

• Sensação de tontura, sonolência ou cansaço;
• Formigamento ou entorpecimento das mãos ou pés;
• Desmaio, hipotensão postural (pressão arterial baixa enquanto sentado e em pé), rubor;
• Dor de garganta, tosse, problemas respiratórios agudos;
• Náusea, diarreia, indigestão;
• Coceira, urticária, rash, aumento de sensibilidade da pele ao sol;
• Aumento de peso;
• Sintomas de gripe;
• Inchaço nos braços.

Raro – pode afetar entre 1 a cada 1.000 pacientes que utilizam este medicamento

• Infecções parasitárias.

Desconhecidas – frequência não poder ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Inchaço nas articulações;
• Perda de cabelo.

Se você notar quaisquer outros efeitos adversos não mencionados nesta bula, por favor, informe seu médico, farmacêutico ou profissional da saúde.

Atenção: Este medicamento possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado

Cada frasco-ampola contém:

150 mg de omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado fabricado a partir de uma linhagem de células de mamíferos.

Excipientes: sacarose, histidina, cloridrato de histidina monoidratado e polissorbato.

Cada ampola diluente contém:

2 mL de água para injeção, usada para dissolução do pó para injeção.

Xolair^® reconstituído contém 125 mg/mL de omalizumabe (150 mg em 1,2 mL).

Solução injetável

Cada seringa preenchida de Xolair^® 75 mg contém:

75 mg de omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado fabricado a partir de uma linhagem de células de mamíferos.

Excipientes: cloridrato de arginina, cloridrato de histidina, histidina, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Cada seringa preenchida de Xolair^® 150 mg contém:

150 mg de omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado fabricado a partir de uma linhagem de células de mamíferos.

Excipientes: cloridrato de arginina, cloridrato de histidina, histidina, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Se você acidentalmente aplicar mais Xolair^® do que o prescrito, por favor entre em contato com seu médico para maiores orientações.

Nenhum caso de superdose foi reportado. A dose máxima tolerada de Xolair^® não foi determinada. Doses únicas intravenosas de até 4.000 mg (ou 4 g) foram administradas em pacientes sem evidência de dose limite de toxicidade. A dose acumulativa mais alta administrada para pacientes foi 44.000 mg (ou 44 g) durante um período acima de 20 semanas e esta dose não resultou em qualquer efeito adverso agudo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pó liofilizado / Solução injetável

Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem prescrição médica.

Xolair^® pode ser usado junto com corticosteroides inalatórios e outros medicamentos para asma alérgica, bem como com anti-histamínicos H1 e H2 e LTRAs (antagonistas do receptor de leucotrienos) para urticária crônica espontânea, mas mesmo assim é importante informar o seu médico que você está tomando estes medicamentos antes da administração de Xolair^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Exclusivo solução injetável

Indivíduos sensíveis ao látex

A tampa removível da seringa preenchida do Xolair^® contém um derivado do látex de borracha natural. Embora o látex de borracha natural não seja detectado na tampa, o uso seguro da seringa preenchida de Xolair^® em indivíduos sensíveis ao látex não foi estudado.

Asma Alérgica

Adultos e adolescentes > 12 anos de idade

Segurança e eficácia de Omalizumabe foram avaliadas em cinco estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e multicêntricos.

Nos estudos idênticos de 16 semanas, 1 e 2, a segurança e eficácia de Omalizumabe como uma terapia adicional foi demonstrada em 1.071 asmáticos alérgicos, que eram sintomáticos apesar do tratamento com corticosteroides inalatórios (500 a 1.200 mcg/dia de dipropionato de beclometasona).

Nos dois estudos, Omalizumabe foi superior ao placebo com relação à variável principal de exacerbação de asma (definida como piora da asma com necessidade de corticosteroides sistêmicos ou do dobro da dose basal de beclometasona utilizada pelos pacientes). O número de exacerbações da asma foi significantemente menor no grupo tratado com Omalizumabe (p = 0,006 e p < 0,001 nos estudos 1 e 2, respectivamente). Um menor número de pacientes tratados com Omalizumabe apresentou exacerbações da asma (14,6% vs. 23,3%, p = 0,009 no estudo 1 e 12,8% vs. 30,5%, p < 0,001 no estudo 2).

Nas fases de extensão duplo-cego de ambos os estudos por mais de um ano, a redução na frequência de exacerbações de asma em pacientes tratados com Omalizumabe e pacientes tratados com placebo foi mantida.

Nos estudos 1 e 2, foi demonstrada melhora clinicamente significante na qualidade de vida relacionada à asma, medida através do Questionário sobre a Qualidade de Vida na Asma de Juniper, no grupo de Omalizumabe no final da fase principal do estudo de 28 semanas comparada com aquela observada no grupo tratado com placebo (diferença do placebo p < 0,001 nos estudos 1 e 2).

No estudo 3, a segurança e o efeito de redução de corticosteroide do Omalizumabe foram demonstrados em 246 pacientes com asma alérgica grave com necessidade de um tratamento diário com alta dose de corticosteroide inalatório (fluticasona ≥ 1000 microgramas/dia) e naqueles em que beta2-agonistas de longa ação eram permitidos. O estudo incluiu uma fase estável de esteroide de 16 semanas com a adição da medicação em estudo, seguida por uma fase de redução de esteroide de 16 semanas. A porcentagem da redução da dose do corticosteroide inalatório no final da fase de tratamento foi significantemente maior nos pacientes tratados com Omalizumabe versus pacientes que receberam placebo (mediana de 60% vs. 50%, p = 0,003). A proporção de pacientes tratados com Omalizumabe que foram capazes de reduzir a dose de fluticasona para ≤ 500 microgramas/dia foi 60,3% versus 45,8% no grupo placebo.

No estudo 4, a segurança e eficácia de Omalizumabe foram demonstradas em 405 pacientes com asma alérgica e rinite alérgica perene. Os pacientes elegíveis apresentavam asma alérgica sintomática e rinite alérgica perene. Os pacientes foram tratados com Omalizumabe ou placebo por 28 semanas como terapia adicional a ≥ 400 microgramas de budesonida Turbohaler. Foram permitidos beta2-agonistas de longa ação inalatórios (39%) e corticosteroides nasais (17%).

Os objetivos secundários do estudo 4 foram a incidência de exacerbações de asma (piora da asma com necessidade de corticosteroides sistêmicos ou do dobro da dose basal de budesonida utilizada pelo paciente) e a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento com uma melhora ≥ 1,0 em relação ao basal ao final da fase de tratamento nas avaliações específicas de qualidade de vida tanto de asma como de rinite (Avaliação de Qualidade de Vida de Juniper).

Os pacientes tratados com Omalizumabe tiveram uma incidência menor de exacerbações de asma significante comparando-se aos pacientes que receberam placebo (20,6% Omalizumabe vs. 30,1% placebo, p = 0,02) e houve uma proporção maior de pacientes tratados com Omalizumabe que melhoraram em ≥ 1,0 pontos nas avaliações específicas de qualidade de vida tanto de asma como de rinite quando comparado com placebo (57,7% Omalizumabe vs. 40,6% placebo, p < 0,0001).

A redução das exacerbações e melhora da qualidade de vida em pacientes tratados com Omalizumabe foram vistas no contexto de melhora estatisticamente significante tanto nos sintomas de rinite como de asma, e função pulmonar, quando comparada ao placebo.

No estudo 5, a eficácia e segurança de Omalizumabe foram demonstradas em um estudo de 28 semanas envolvendo 419 pacientes com asma alérgica grave, de 12-79 anos, que apresentavam função pulmonar reduzida (Volume expiratório forçado no primeiro segundo: VEF1 40-80% do previsto) e baixo controle dos sintomas de asma apesar de receber > 1000 microgramas de dipropionato de beclometasona (ou equivalente) além de beta2-agonista de longa ação. Os pacientes elegíveis apresentavam múltiplas exacerbações de asma com necessidade de tratamento com corticosteroides sistêmicos ou haviam sido hospitalizados ou auxiliados em uma sala de emergência devido à exacerbação grave de asma no último ano, apesar do tratamento contínuo com altas doses de corticosteroides inalatórios e beta2-agonistas de longa ação. Omalizumabe subcutâneo ou placebo foram administrados como terapia adicional a > 1000 microgramas de dipropionato de beclometasona (ou equivalente) mais beta2-agonistas de longa ação. As terapias de manutenção com corticosteroide oral (22%), teofilina (27%) e antileucotrieno (35%) foram permitidas. Na fase de tratamento, a terapia concomitante de asma não foi alterada.

A taxa de exacerbações de asma com necessidade de tratamento com a interrupção de corticosteroides sistêmicos foi o principal objetivo. O Omalizumabe reduziu a taxa de exacerbação de asma para 19% (p = 0,153). Avaliações adicionais, que demonstraram significância estatística (p < 0,05) a favor do Omalizumabe, incluíram reduções nas exacerbações graves (em que a função pulmonar dos pacientes foi reduzida a menos que 60% do melhor do paciente e com necessidade de corticosteroides sistêmicos), visitas emergenciais relacionadas à asma (incluindo hospitalizações, visitas a salas de emergência e visitas não agendadas ao médico), melhora na avaliação médica geral da efetividade do tratamento, Qualidade de Vida relacionada à Asma (AQL), sintomas de asma e função pulmonar. Uma avaliação médica geral foi realizada nos cinco estudos mencionados como uma ampla medição, realizada pelo médico que está oferecendo o tratamento, quanto ao controle da asma. O médico foi capaz de considerar o pico do fluxo expiratório (Peak Expiratory Flow – PEF), os sintomas diurnos e noturnos, o uso de medicação de resgate, a espirometria e as exacerbações. Em todos os cinco estudos uma proporção significantemente maior de pacientes tratados com Omalizumabe foi julgada como tendo atingido tanto uma melhora marcante quanto controle completo de sua asma quando comparado com pacientes que receberam placebo.

Crianças de 6 a < 12 anos de idade

O suporte primário de segurança e eficácia de Omalizumabe no grupo de 6 a < 12 anos de idade veio de um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico (estudo 6) e de um estudo adicional de suporte (estudo 7). O estudo 6 foi um estudo de 52 semanas que avaliou a segurança e eficácia de Omalizumabe como terapia complementar em 628 asmáticos alérgicos não controlados, embora tratados regularmente com corticosteroides inalatórios (fluticasona DPI ≥ 200 mcg/dia ou equivalente) com ou sem outra medicação de controle asmático. Pacientes elegíveis foram aqueles com um diagnóstico de asma > 1 ano e um resultado positivo para o teste cutâneo (prick test) para pelo menos um aero-alérgeno perene e uma história clínica de asma persistente moderada a grave incluindo os sintomas diurnos e/ou noturnos, além de um histórico de exacerbações experimentadas no ano anterior à entrada no estudo. As terapias de manutenção com beta2-agonistas de longa duração (67,4%), antileucotrienos (36,6%) e corticosteroides orais (1,3%) foram permitidas. Durante as primeiras 24 semanas de tratamento, as doses de esteroides dos pacientes permaneceram constantes em relação ao basal e foi seguido por um período de 28 semanas no qual o ajuste de corticosteroide inalatório foi permitido.

Uma exacerbação clinicamente significante foi definida como uma piora dos sintomas da asma conforme julgamento clínico dos investigadores, necessitando duplicar o nível basal da dose de corticosteroide inalatório por pelo menos 3 dias e/ou tratamento com corticosteroide sistêmico de resgate (oral ou I.V.) por pelo menos 3 dias.

As taxas de exacerbações durante o período de tratamento duplo-cego de 52 semanas em pacientes tratados com Omalizumabe com VEF1 > 80% no nível basal tiveram reduções relativas de 43% nas exacerbações de asma quando comparadas com o placebo (p < 0,001). Os pacientes tratados com Omalizumabe tiveram uma redução estatisticamente significante na taxa de exacerbações de asma independente do uso concomitante de beta2-agonista de longa duração no nível basal quando comparados com os pacientes que receberam placebo, representando uma redução de 45% para os usuários do beta2- agonista de longa duração e uma redução de 42% para os não usuários (p < 0,001 e p = 0,011, respectivamente).

O estudo 7 foi um estudo randomizado de 28 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, avaliando primeiramente a segurança em 334 crianças, com idade de 6 a 12 anos com asma, que foram bem controlados com corticosteroides inalatórios. Durante as 16 primeiras semanas, as doses de corticoide dos pacientes permaneceram constantes em relação ao basal, seguidas por um período de 12 semanas de redução da dose do corticoide. O estudo avaliou a porcentagem de redução na dose de dipropionato de beclometasona (DPB) e a proporção de pacientes com redução na dose de DPB na semana 28. A porcentagem de redução na dose de DPB na semana 28 foi maior no grupo de Omalizumabe do que no grupo placebo (redução média 100% vs 66,7%, p = 0,001) bem como a proporção de pacientes com redução de dose de DPB (p = 0,002). A frequência e incidência dos episódios de exacerbação da asma durante a fase de redução da dose esteroidal também foram menores no grupo do Omalizumabe (valor médio 0,42 vs 0,72, p < 0,001; porcentagem de pacientes com exacerbações 18% vs 39%, p < 0,001). A tendência de superioridade de Omalizumabe em relação à redução da frequência e incidência da exacerbação foi evidente durante as primeiras 16 semanas do período de tratamento de 24 semanas. 55,7% dos pacientes tratados com omizumabe tiveram uma redução completa (100%) na dose de corticosteroide no final do período de tratamento de 28 semanas quando comparados com os 43,2% dos pacientes que receberam placebo. Adicionalmente, mais pacientes tratados com Omalizumabe tiveram uma redução ≥ 50% na dose de corticosteroide quando comparado com placebo (80,4% vs 69,5%, p = 0,017).

Uma avaliação médica geral foi realizada nos dois estudos mencionados (6 e 7) como uma ampla medição do controle da asma realizada pelo médico que está oferecendo o tratamento. O médico foi capaz de considerar o PEF, sintomas diurnos e noturnos, uso da medicação de resgate, espirometria e exacerbações. Em ambos os estudos uma proporção significantemente maior de pacientes tratados com Omalizumabe foi julgada como tendo atingido tanto uma melhora marcante ou controle completo de sua asma quando comparado com pacientes que receberam placebo.

Resumo dos estudos A2208 e A2210

A extensão da tabela posológica para as novas combinações de IgE e peso corporal é suportada por estudos clínicos.

O estudo A2210 foi um estudo de 16 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos e placebo controlado, em 50 pacientes adultos (18-65 anos) com asma intermitente, asma persistente leve ou asma persistente moderada. Os pacientes foram agrupados por níveis de IgE baixos (30-300 UI/mL), altos (700-2.000 UI/mL) e randomizados (2:1) para Omalizumabe subcutâneo até 600 mg a cada 2 semanas (grupos de IgE baixo e alto) ou 4 semanas (grupo de IgE baixo apenas) ou placebo.

O estudo A2208 foi um estudo de segurança multicêntrico, aberto, de grupo paralelo em 32 pacientes com asma leve a moderada que receberam duas injeções subcutâneas únicas de 450 mg, 525 mg ou 600 mg de Omalizumabe com 14 dias de intervalo.

Principais resultados de eficácia

No estudo A2210, Omalizumabe reduziu a resposta asmática primária induzida por alérgenos (RAP, desfecho primário) em ambos os grupos baixo IgE e alto IgE comparados com placebo na semana 16, a diferença na redução de % máxima em VEF1 entre Omalizumabe e placebo foi de -14,9% (p < 0,001) comparado com -8,2% (p = 0,087) no grupo de IgE baixo. [10] No estudo A2208, a diminuição máxima média de cada paciente de IgE livre na triagem foi de ≥ 99,0% para todas as três dosagens e a média das concentrações de IgE livre permaneceu abaixo de 25 ng/mL por pelo menos 2 semanas após a segunda dose. Reduções na IgE livre foram consistentes com os níveis previamente demonstrados a estarem associados à eficácia clínica.

Principais resultados de segurança

No estudo A2210, a frequência de reações adversas foi similar em ambos os grupos de tratamento, a maioria dos quais não são suspeitos de estarem relacionados com o medicamento.

No estudo de segurança A2208, 26 (81,3%) pacientes reportaram um total de 69 reações adversas. Destas, 10 reações adversas reportadas por 6 (18,8%) pacientes dentre todos os grupos de doses foram consideradas estarem relacionadas ao Omalizumabe. Estas reações adversas foram principalmente de intensidade leve, mais frequentemente causaram distúrbios no sistema nervoso ou distúrbios gastrointestinais e foram resolvidos até o final do estudo. Nenhuma das medidas laboratoriais de segurança, sinais vitais, gravações do ECG ou resultados espirométricos revelaram que quaisquer achados clínicos relevantes ou tendências podem estar relacionados com Omalizumabe.

No geral, os resultados dos estudos de extensão da dosagem da tabela posológica são consistentes com os perfis de segurança e eficácia já conhecidos de Omalizumabe.

Urticária Crônica Espontânea (UCE)

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para UCE incluiu três estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos e multicêntricos: Q4881g, Q4882g e Q4883g.

Os estudos Q4881g e Q4882g avaliaram a eficácia e a segurança da administração de Omalizumabe 75 mg, 150 mg ou 300 mg a cada quatro semanas durante 24 e 12 semanas, respectivamente, com um período de acompanhamento de 16 semanas sem tratamento, em pacientes (12 a 75 anos) com UCE refratária apesar do tratamento com anti-histamínico H1.

O estudo Q4883g avaliou a segurança e a eficácia de Omalizumabe 300 mg administrado a cada quatro semanas durante 24 semanas, com um período de acompanhamento de 16 semanas sem tratamento em pacientes (12 a 75 anos) com UCE refratária apesar do tratamento com anti-histamínico H1 e/ou H2 e/ou antagonista do receptor de leucotrienos (LTRA).

Tabela – 1 Desfechos de Eficácia:

a MID: Diferença Minimamente Importante.
b UAS7: Composto de intensidade da coceira e número de lesões de urticária medidas diariamente e totalizados ao longo de uma semana.
c Análise post hoc do estudo Q4882g.
d A proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a semana 12 foi calculada para toda a população estudada, incluindo os pacientes assintomáticos quanto ao angioedema.

Nos estudos Q4881g e Q4882g, a dose de 75 mg não atendeu de forma consistente ao desfecho primário de eficácia (alteração da baseline até a semana 12 no escore de intensidade da coceira semanal) ou a vários desfechos secundários. Essa dose foi considerada sem eficácia e, consequentemente, não será mais apresentada.

Alteração do basal até a semana 12 no escore de intensidade da coceira semanal

O desfecho primário de eficácia, alteração do basal até a semana 12 no escore de intensidade da coceira semanal, foi atendido pelas doses de 150 mg e 300 mg nos estudos Q4881g e Q4882g, e pela dose de 300 mg no Q4883g (desfecho secundário, consulte a Tabela 2).

* População de Intenção de Tratamento modificada (mITT): Incluiu todos os pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
BOCF (Observação de Baseline Realizada) foi usada para imputar dados ausentes.
1 A média de MQ foi estimada por meio de um modelo ANCOVA. Os estratos foram pontuação de intensidade da coceira semanal na baseline (< 13 vs. ≥ 13) e peso na baseline (< 80 kg vs. ≥ 80 kg).
2 O valor p é derivado do teste-t ANCOVA.

A Figura 1 mostra o escore médio de intensidade da coceira semanal no decorrer do tempo no estudo Q4881g. Os escores médios de intensidade da coceira semanais diminuíram de maneira significativa nos dois grupos de tratamento, com um efeito máximo em torno da semana 12 que foi sustentado durante o período de tratamento de 24 semanas. Nos estudos Q4883g (300 mg durante o período de tratamento de 24 semanas) e Q4882g (150 mg e 300 mg durante o período de tratamento de 12 semanas), os resultados foram semelhantes aos do estudo Q4881g.

Nos três estudos (consulte a Figura 1 para o estudo Q4881g), o escore médio de intensidade da coceira semanal para as duas doses aumentou gradualmente durante o período de acompanhamento de 16 semanas sem tratamento, o que é compatível com a recorrência dos sintomas. Os valores médios no final do período de acompanhamento foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas menores que os respectivos valores médios de baseline.

BOCF = observação de baseline realizada; mITT = população de intenção de tratamento modificada.

Tempo até a diferença significativa mínima de resposta (MID) de 5 pontos no ISS semanal até a semana 12

Nos estudos Q4881g e Q4882g, os tempos para se obter uma MID de 5 pontos no escore de intensidade da coceira semanal foram estatisticamente menores de forma significativa para os pacientes no grupo de tratamento com 300 mg, em comparação com grupos de placebo com valor p < 0,0001. Um tempo menor também foi observado para os grupos de tratamento com 150 mg em comparação com placebo com p = 0,0301 no estudo Q4881g e p = 0,0101 no estudo Q4882g. Os tempos médios para alcançar a resposta MID foram de 1 semana no grupo de tratamento com 300 mg, 2 semanas nos grupos com 150 mg e 4 semanas para o placebo. Resultados semelhantes foram observados no estudo Q4883g, com tempo médio até a resposta MID de 2 semanas no grupo de tratamento com 300 mg (p < 0,0001) vs. 5 semanas no grupo de placebo.

Alteração da baseline até a semana 12 no UAS7

Nos estudos de Fase III, os grupos de tratamento com Omalizumabe 150 mg e 300 mg mostraram uma diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo na alteração média da baseline até a semana 12 no UAS7 (Figura 2 para o estudo Q4881g). A significância estatística (p < 0,0001) foi alcançada nos três estudos para o grupo de tratamento com 300 mg, e nos estudos Q4881g (p = 0,0008) e Q4882g (p = 0,0001) para o grupo de tratamento com 150 mg.

A Figura 2 mostra o UAS7 médio no decorrer do tempo no estudo Q4881g, exibindo uma diminuição significativa em relação à baseline nos dois grupos de tratamento com um efeito máximo em torno da semana 12. A magnitude do efeito foi mantida durante o período de tratamento de 24 semanas. Nos estudos Q4882g (150 mg e 300 mg durante o período de tratamento de 12 semanas) e Q4883g (300 mg durante o período de tratamento de 24 semanas), os resultados foram semelhantes aos do estudo Q4881g.

Nos três estudos (consulte a Figura 2 para o estudo Q4881g), o UAS7 para os dois grupos de tratamento com Omalizumabe aumentou gradualmente durante o período de acompanhamento de 16 semanas sem tratamento, o que é compatível com a recorrência dos sintomas. Os valores médios no final do período de acompanhamento foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas menores que os respectivos valores médios de baseline.

BOCF = observação de baseline realizada;
mITT = população de intenção de tratamento modificada;
UAS7 = escore de atividade da urticária durante 7 dias.

Proporção de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana 12

As taxas de resposta de UAS7 ≤ 6 na semana 12, variando de 52 a 66% para o grupo de tratamento com 300 mg (51,9% no Q4881g, 65,8% no Q4882g e 52,4% no Q4883g) foram todas estatisticamente maiores de forma significativa em comparação com 11 a 19% para o grupo de placebo (11,3% no Q4881g, 19,0% no Q4882g e 12,0% no Q4883g; todas com p < 0,0001). Nos grupos de tratamento com 150 mg, a proporção de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana 12, variando de 40-43% (40,0% em Q4881g, 42,7% em Q4882g) demonstrou uma diferença clinicamente notável em relação aos grupos tratados com placebo (11,3% e 19,0%; p < 0,0001 e p = 0,0010, respectivamente).

As proporções de pacientes com UAS7 ≤ 6 na semana 12 são apresentadas na Figura 3. As taxas de resposta variaram de 52 a 66% (dose de 300 mg) todas foram estatisticamente maiores de forma significativa em comparação com 11-19% no grupo de placebo (p < 0,0001).

As taxas de resposta para dose de 150 mg mostra uma diferença notável (40-43%; p ≤ 0.001) em comparação com o placebo.

Os valores p são do grupo de Omalizumabe vs placebo.

Proporção de pacientes com UAS7 = 0 na semana 12

A proporção de pacientes com resposta completa, definida por um UAS7 = 0 na semana 12, foi estatisticamente significativa para os grupos de tratamento com 300 mg em comparação ao placebo, variando de 34 a 44% (35,8% no Q4881g, 44,3% no Q4882g e 33,7% no Q4883g, contra 8,8% no Q4881g, 5,1% no Q4882g e 4,8% no Q4883g com placebo; todos p < 0,0001). Isso foi numericamente melhor para o grupo de tratamento com 150 mg, com 15,0% no Q4881g e 22,0% no Q4882g em comparação com placebo.

A proporção de pacientes com resposta completa demonstrada por um UAS7 = 0 na semana 12 variou de 34 a 44% (dose de 300 mg, estatisticamente significativa, todos p < 0,0001) em comparação com 5 a 9% no grupo de placebo. Nos grupos de tratamento com 150 mg foi observada uma diferença clinicamente notável em comparação com o placebo, variando de 15-22% (Figura 4).

Alterações em relação à baseline no escore de número de lesões de urticária semanal na semana 12

Nos três estudos de Fase III, a diferença do placebo nas alterações médias em relação à baseline no escore de número de lesões de urticária semanal na semana 12 para os grupos de tratamento com 300 mg foi estatisticamente significativa, exibindo uma diminuição no escore de número de lesões de urticária em comparação com o placebo (-11,35 no Q4881g, -11,97 no Q4882g e -10,46 no Q4883g versus -4,37; -5,22 e -4,49 para os grupos de placebo correspondentes; todos p < 0,0001). Para os grupos de tratamento com 150 mg, as alterações médias foram -7,78 (p = 0,0017) no Q4881g e -9,75 (p < 0,001) no Q4882g.

Proporção de dias sem angioedema da semana 4 até a semana 12

Nos três estudos de Fase III, os grupos de tratamento com 300 mg consistentemente obtiveram a maior proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a semana 12 (96,1% no Q4881g; 95,5% no Q4882g; 91% no Q4883g) em comparação com o grupo de placebo (88,2%; 89,2%; 88,1%, respectivamente; todos p < 0,0001). Nos grupos de tratamento com 150 mg, as proporções médias de dias sem angioedema no mesmo período de tempo para os estudos Q4881g e Q4882g foram 89,6% e 91,6% respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo.

Nos três estudos de Fase III, os grupos de tratamento com 300 mg consistentemente obtiveram a maior proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a semana 12 (91 a 96%). O aumento na proporção de dias sem angioedema em comparação com o grupo de placebo foi estatisticamente significativo (p < 0,001) (Figura 5). No grupo de tratamento com 150 mg, as proporções médias de dias sem angioedema no mesmo período de tempo para os estudos Q4881g e Q4882g foram 89,6% e 91,6%, respectivamente. Os valores correspondentes para o placebo nos mesmos estudos foram 88,2% e 89,2%. Nestes dois estudos, as diferenças em relação ao placebo não tiveram significância estatística para a dose de 150 mg.

Os valores p são do grupo de Omalizumabe vs placebo.

^a Não avaliado quanto à significância estatística de acordo com o plano de controle de erro tipo I.

A proporção média de dias sem angioedema da semana 4 até a semana 12 foi calculada para toda a população estudada, incluindo os pacientes assintomáticos quanto ao angioedema.

Alteração da baseline até a semana 12 no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) geral

Nos três estudos de Fase III, a alteração média da baseline até a semana 12 no DLQI geral foi significativamente maior do ponto de vista estatístico para os grupos de tratamento com 300 mg do que para os grupos com placebo, exibindo uma melhora de 10,3 pontos no Q4881g, 10,2 no Q4882g e 9,7 no Q4883g versus 6,1; 6,1 e 5,1 para os grupos de placebo correspondentes (todos p < 0,001). Para os grupos de tratamento com 150 mg, as alterações médias foram de 8,0 pontos (p = 0,2286) no Q4881g e de 8,3 pontos (p = 0,0215) no Q4882g versus 6,1 para cada um dos grupos de placebo correspondentes.

Nos três estudos de Fase III, a alteração da baseline até a semana 12 no DLQI geral foi significativamente maior (p < 0,001) do ponto de vista estatístico para o grupo de tratamento com 300 mg em comparação com o placebo. O grupo de Omalizumabe 150 mg mostrou uma diferença clinicamente notável em relação ao placebo no estudo Q4882g (p = 0,022) (Figura 6 [12]).

DLQI = Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia.
Os valores p são do grupo de Omalizumabe vs placebo.

Eficácia depois de 24 semanas de tratamento

A Tabela 3 mostra os resultados depois de 24 semanas de tratamento. Magnitudes de resposta semelhantes são observadas da mesma forma em 12 semanas.

** Valor p ≤ 0,0001 da estatística de teste correspondente entre o tratamento e o placebo NA: Não aplicável.
BOCF: Observação de Baseline Realizada.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: outras drogas sistêmicas para doenças obstrutivas das vias respiratórias, código ATC: R03DX05.

Farmacodinâmica

O Omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E (IgE). O anticorpo é uma IgG1 kappa que contém regiões de estrutura humana com regiões determinantes complementares de um anticorpo murino humanizado que se liga à IgE.

Pacientes com Asma Alérgica

A cascata alérgica inicia-se quando a IgE ligada aos receptores FcεRI de alta afinidade na superfície dos mastócitos e basófilos, sofre ligação cruzada por um alérgeno. Isto resulta na degranulação destas células efetoras e na liberação de histaminas, leucotrienos, citocinas e outros mediadores. Estes mediadores são responsáveis pela fisiopatologia da asma alérgica, incluindo edema das vias respiratórias, contração do músculo liso e alteração da atividade celular associada ao processo inflamatório. Eles também contribuem para os sinais e sintomas da doença alérgica, tais como broncoconstrição, produção de muco, sibilos, dispneia, opressão torácica, congestão nasal, espirros, prurido, rinorreia e prurido nasal e lacrimejamento.

O Omalizumabe liga-se à IgE e evita a sua ligação ao receptor FcεRI, reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para desencadear a cascata alérgica. O tratamento de indivíduos atópicos com Omalizumabe resultou em uma marcante diminuição do número de receptores FcεRI em basófilos. Além disso, a liberação de histamina in vitro dos basófilos isolados de indivíduos tratados com Omalizumabe foi reduzida em aproximadamente 90% após estimulação com um alérgeno, comparado aos valores de pré-tratamento.

Em estudos clínicos, níveis séricos de IgE livre foram reduzidos de forma dose-dependente em uma hora após a primeira dose e mantidos entre as doses. A redução média da IgE sérica livre foi maior do que 96% usando doses recomendadas. Níveis séricos de IgE total (ou seja, ligada e não ligada) aumentaram após a primeira dose devido à formação do complexo Omalizumabe:IgE que tem uma taxa de eliminação mais lenta comparada com a IgE livre. Nas 16 semanas após a primeira dose, a média dos níveis séricos de IgE total foi 5 vezes mais alta em relação aos níveis de pré-tratamento quando usados ensaios padrões. Após a interrupção da administração de Omalizumabe, o aumento de IgE total e a redução de IgE livre induzidos por Omalizumabe foram reversíveis, sem rebote observado nos níveis de IgE após remoção da droga. Níveis de IgE total não retornaram aos níveis de pré-tratamento por até um ano após a descontinuação de Omalizumabe.

Pacientes com Urticária Crônica Espontânea (UCE)

Existem várias teorias quanto à etiologia da UCE, inclusive uma que sugere uma origem autoimune. Autoanticorpos anti-IgE e seu receptor, FcεRI, foram isolados a partir do soro de alguns pacientes com UCE. Estes autoanticorpos podem ativar basófilos ou mastócitos, levando à liberação de histamina.

Uma hipótese sobre o mecanismo de ação do Omalizumabe na UCE é que ele diminui os níveis de IgE livre no sangue e subsequentemente na pele. Isto ocasiona a sub-regulação dos receptores de IgE de superfície, diminuindo assim a sinalização a jusante através da via FcεRI, o que resulta na supressão da ativação celular e em respostas inflamatórias. Como consequência, ocorre a redução da frequência e da intensidade dos sintomas de UCE. Outra hipótese é a de que a diminuição dos níveis de IgE livre circulante leva a uma dessensibilização rápida e não específica de mastócitos cutâneos. A sub-regulação de FcεRI pode ajudar a sustentar a resposta.

Em estudos clínicos em pacientes com UCE, o tratamento com Omalizumabe levou a uma redução dose-dependente na IgE livre e a um aumento nos níveis de IgE total no soro, de modo semelhante às observações em pacientes com asma alérgica. A supressão máxima de IgE livre foi observada 3 dias após a primeira dose subcutânea. Após a administração repetida uma vez a cada quatro semanas, os níveis séricos de IgE livre pré-dose permaneceram estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento. Os níveis de IgE total no soro aumentaram após a primeira dose devido à formação de complexos de Omalizumabe: IgE que apresentam uma taxa de eliminação mais lenta em comparação com a IgE livre. Após a administração repetida uma vez a cada quatro semanas com doses de 75 mg a 300 mg, os níveis séricos médios de IgE total pré-dose na semana 12 foram de duas a três vezes mais altos em comparação com os níveis pré-tratamento, e permaneceram estáveis entre 12 e 24 semanas de tratamento. Após a descontinuação de Omalizumabe, os níveis de IgE livre aumentaram e os níveis de IgE total diminuíram até os níveis pré-tratamento durante um período de acompanhamento de 16 semanas sem tratamento.

Farmacocinética

Absorção

Após administração subcutânea, Omalizumabe é absorvido com uma média de biodisponibilidade absoluta de 62%. A farmacocinética de Omalizumabe é linear em doses maiores do que 0,5 mg/kg.

Distribuição

In vitro, o Omalizumabe forma complexos de tamanho limitado com IgE. Complexos precipitados e complexos maiores do que um milhão de Daltons de peso molecular não foram observados in vitro ou in vivo. Estudos de distribuição tecidual em macacos cynomolgus não mostraram aumento específico de 125I-Omalizumabe por qualquer órgão ou tecido.

Eliminação

O clearance de Omalizumabe envolve o processo do clearance de IgG, bem como o clearance via ligação específica e formação de complexo com seu alvo de ligação, a IgE. A eliminação hepática de IgG inclui degradação no sistema retículo-endotelial do fígado (SRE) e células endoteliais. A IgG intacta também é excretada pela bile.

Nos estudos com camundongos e macacos, complexos Omalizumabe IgE foram eliminados por interações com receptores Fc-gama, dentro do SRE a taxas que foram geralmente mais rápidas do que o clearance de IgG.

Pacientes com Asma Alérgica

Absorção

Após uma dose única subcutânea em pacientes adultos e adolescentes com asma, Omalizumabe foi absorvido lentamente, alcançando o pico de concentrações séricas após uma média de 7-8 dias. Após doses múltiplas de Omalizumabe, áreas sob a curva de concentração sérica-tempo do dia 0 ao dia 14 no estado de equilíbrio dinâmico (steady state) foram mais de 6 vezes superiores àquelas após a primeira dose.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do Omalizumabe em pacientes com asma após administração subcutânea foi 78 ± 32 mL/kg.

Eliminação

Em pacientes com asma, a meia-vida de eliminação sérica de Omalizumabe foi em média de 26 dias, com clearance aparente médio de 2,4 ± 1,1 mL/kg/dia. Dobrando o peso corpóreo, aproximadamente dobrou o clearance aparente.

Características em populações de pacientes

Idade, raça/etnia, sexo e índice de massa corpórea

A farmacocinética populacional de Omalizumabe foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. As análises destes dados sugerem que os ajustes de dose não são necessários em pacientes com asma por idade (6 a 76 anos), raça, etnia ou sexo e índice de massa corpórea.

Pacientes com Urticária Crônica Espontânea (UCE)

Absorção

Após uma dose única subcutânea em pacientes adultos e adolescentes com UCE, Omalizumabe foi absorvido lentamente, atingindo concentrações séricas máximas depois de 6 a 8 dias em média.

Em pacientes com UCE, Omalizumabe exibiu farmacocinética linear na faixa de dose de 75 mg a 600 mg administrados como uma dose única subcutânea. Após doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg a cada quatro semanas, as concentrações séricas mínimas de Omalizumabe aumentaram de maneira proporcional ao nível de dose.

Distribuição

Com base na farmacocinética da população, a distribuição de Omalizumabe nos pacientes com UCE foi semelhante à de pacientes com asma alérgica.

Eliminação

Em pacientes com UCE, com base nas simulações de farmacocinética da população, a meia-vida de eliminação sérica de Omalizumabe em estado de equilíbrio foi, em média, de 24 dias e o clearance aparente em estado de equilíbrio foi, em média, de 240 mL/dia (correspondente a 3,0 mL/kg/dia para um paciente de 80 kg).

Idade, Raça/Etnia, Sexo, Peso Corporal, Índice de Massa Corporal, IgE na Baseline, autoanticorpos anti-FceRI, medicações concomitantes

Os efeitos das covariáveis demográficas e de outros fatores na exposição ao Omalizumabe foram avaliados com o uso de farmacocinética da população. Além disso, os efeitos das covariáveis foram avaliados analisando-se a relação entre as concentrações de Omalizumabe e as respostas clínicas. Estas análises sugerem que nenhum ajuste de dose é necessário nos pacientes com UCE em relação à idade (12 a 75 anos), raça/etnia, sexo, peso corporal, índice de massa corporal, IgE na baseline, autoanticorpos anti-FceRI ou uso concomitante de anti-histamínicos H2 ou antagonistas do receptor de leucotrienos (LTRAs).

Insuficiência renal e hepática

Não há dados farmacocinéticos ou farmacodinâmicos em pacientes com insuficiência renal ou hepática em pacientes com asma alérgica e UCE.

Dados de segurança pré-clínicos

Não houve evidência de uma resposta sistêmica anafilática devido à degranulação de mastócitos tanto em macacos cynomolgus adultos quanto em jovens. Complexos circulantes Omalizumabe: anticorpos IgE estavam presentes em todos os estudos com macacos, no entanto, não houve evidências de doença por imunocomplexo mediada em qualquer órgão (incluindo o rim) após administração de Omalizumabe. Complexos Omalizumabe: IgE não se fixam ao complemento ou mediam citotoxicidade complemento-dependente.

A administração crônica de Omalizumabe em doses de até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima clinicamente recomendada em mg/kg, de acordo com o recomendado na Tabela de doses) foi bem tolerada em primatas não humanos (animais adultos ou jovens), com exceção da redução dose-relacionada da contagem de plaquetas que ocorreu em algumas espécies de primatas não humanos, em concentrações séricas que geralmente excediam a exposição máxima humana em estudos clínicos-piloto. Os macacos jovens foram mais sensíveis aos efeitos em plaquetas que os macacos adultos. Adicionalmente, foram observadas hemorragia aguda e inflamação nos locais de injeção em macacos cynomolgus, que são consistentes com uma resposta imune localizada às administrações subcutâneas repetidas de uma proteína heteróloga. Estudos formais de carcinogenicidade não foram conduzidos com Omalizumabe.

Anticorpos contra Omalizumabe foram detectados em alguns macacos após a administração subcutânea ou intravenosa, o que era esperado pela administração de uma proteína heteróloga. Alguns animais não puderam ser avaliados devido às altas concentrações séricas de Omalizumabe, altos níveis de IgE ou ambos. No entanto, os animais foram mantidos com concentrações séricas altas de Omalizumabe em todos os períodos de tratamento dos estudos, mas não houve toxicidade aparente devido à presença de anticorpos antiOmalizumabe.

Xolair^® deve ser armazenado sob refrigeração entre 2 e 8 °C. Não congelar. Manter na embalagem original.

Exclusivo pó liofilizado: Após a reconstituição, manter entre 2 e 8 °C por até 24 horas ou a 25°C por até 2 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Pó liofilizado

Frasco-ampola (pó)

Pó claro, frasco-ampola de vidro incolor com tampa e selo azul (150 mg).

Ampola (solvente)

Líquido claro, ampola de vidro incolor contendo 2 mL de água para injeção.

O produto completamente reconstituído parecerá claro ou levemente opaco e pode apresentar algumas bolhas pequenas ou espuma ao redor da borda do frasco-ampola.

Solução injetável

Seringa preenchida (solução)

Claro a opalescente e coloração levemente amarelada a marrom.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Exclusivo solução injetável: Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você não utiliza mais.

Pó liofilizado / Solução injetável

M.S – .0068.0983

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Exclusivo pó liofilizado

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Exclusivo solução injetável

Fabricado por:
Vetter Pharma – Fertigung GmbH & Co
KG, Langenargen, Alemanha

Embalado por:
Vetter Pharma – Fertigung GmbH & Co
KG, Langenargen, Alemanha

Ou

Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça (vide cartucho).