Ilaris 150mg/mL,1frasco-ampola com 1mL de sol uso subcutâneo

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS)

Ilaris é utilizado em adultos, adolescentes e crianças com 2 anos ou mais, com peso corporal de 7,50 kg e acima para o tratamento das seguintes doenças autoinflamatórias, que são coletivamente conhecidas como Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), incluindo:

• Síndrome de Muckle-Wells (MWS).
• Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) também chamada de Síndrome crônico-infantil- neurológica-cutânea-articular (CINCA).
• Formas graves de Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) também chamada de Urticária Familiar ao Frio (FCU), apresentando sinais e sintomas de erupção cutânea induzida pelo frio.

Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (AIJS)

Ilaris é usado para tratar a Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica ativa em pacientes com 2 anos ou mais, que não tenham respondido adequadamente à terapia anterior com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticosteroides sistêmicos. Ilaris pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato. AIJS é uma doença auto-inflamatória que ocorre em crianças e que pode causar dor, inchaço e inflamação de uma ou mais articulações, bem como erupção cutânea, sintomas sistêmicos recorrentes de febre, nódulos linfáticos aumentados, fígado e baço aumentados e inflamação do revestimento interno dos órgãos do corpo. Como uma doença auto- inflamatória, os sinais e sintomas da AIJS são causados por aumento na produção e/ou sensibilidade aos mensageiros inflamatórios (citocinas) liberados pelas células imunes.

Como o Ilaris funciona?

Ilaris pertence ao grupo de medicamentos chamados de inibidores de interleucina. A substância ativa de Ilaris é o canaquinumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano. Ele bloqueia a atividade da substância chamada IL-1 beta, que está presente em níveis elevados nas doenças inflamatórias como CAPS e AIJS.

Em pacientes com CAPS (Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina), o corpo produz uma quantidade excessiva de um mediador químico conhecido como interleucina-1 beta (IL-1 beta). Isso pode provocar sintomas como febre, dor de cabeça, fadiga, erupção cutânea ou dores nas juntas e músculos. Em alguns pacientes, efeitos mais graves são observados, como a diminuição da capacidade auditiva. Ilaris se liga seletivamente à IL-1 beta, bloqueando sua atividade e conduzindo a uma melhora dos sintomas.

Estudos clínicos mostram que a mensagem pro-inflamatória chamada de IL-1 beta desempenha um importante papel em AIJS bloqueando a atividade da IL-1 beta, o canaquinumabe leva a uma melhora dos sinais e sintomas do AIJS. Se você tiver dúvidas sobre como este medicamento funciona ou por que ele foi prescrito, entre em contato com seu médico.

O pico de concentração plasmática (C_máx) de canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS.

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Não utilize Ilaris:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao canaquinumabe ou a qualquer um dos componentes de Ilaris listado nesta bula.
• Se você estiver com uma infecção ativa grave.

Se você acha que pode ser alérgico ou tiver uma infecção, não utilize Ilaris e consulte seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Ilaris é para uso subcutâneo, ou seja, ele é injetado no tecido gorduroso logo abaixo da pele através de uma agulha curta.

Este medicamento é injetado em dose única a cada 8 semanas. Sempre use Ilaris exatamente como seu médico o instruiu. Se tiver alguma dúvida, procure seu médico.

Mantenha seu médico informado sobre suas condições e sintomas antes de usar ou receber Ilaris. Seu médico poderá adiar ou interromper seu tratamento, mas somente se necessário.

Aplicando Ilaris em você mesmo ou em seu filho:

Se você está sendo tratado para CAPS ou AIJS, após um treinamento adequado de técnica de injeção, você mesmo poderá aplicar Ilaris.

• Você e seu médico deverão decidir juntos se você mesmo aplicará Ilaris.
• Seu médico ou enfermeira demonstrarão como você deve aplicar o medicamento.
• Não tente aplicar o medicamento se você não foi devidamente treinado ou se você tiver dúvidas de como proceder.
• Ilaris 150 mg pó para solução injetável (frasco-ampola) é para uso individual. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.
• Nunca reutilize a solução que sobrou.

Se você tiver qualquer dúvida, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Se você tiver dúvidas adicionais sobre como utilizar o produto, peça instruções ao seu médico.

Instruções de uso

A preparação da injeção leva em torno de 30 minutos.

Instruções Ilaris pó para solução injetável

Antes de começar

• Encontre uma área limpa e confortável.
• Lave suas mãos com sabonete e água.
• Verifique a data de validade no frasco-ampola e na seringa. Não utilize o produto se a data de validade estiver vencida (último dia do mês impresso no frasco-ampola).
• Sempre utilize agulhas e seringas novas e fechadas. Evite tocar nas agulhas e na parte superior dos frascos-ampola. Leia todas as instruções antes de iniciar o procedimento.

Junte todos os itens necessários

• Um frasco-ampola de Ilaris pó para solução injetável (manter sob refrigeração entre 2 a 8 °C).

Não incluídos na embalagem

• Um frasco-ampola de água para injeção estéril (“água”) (não mantenha sob refrigeração).

• Uma seringa de 1,0 mL.

• Uma agulha 18 G x 2” (50 mm) para reconstituição do pó (“agulha de transferência”).

• Uma agulha 27 G x 0,5” (13 mm) para aplicação (“agulha de aplicação”).

• Algodão embebido em álcool.

• Algodão seco e limpo.

• Curativo adesivo.

• Um recipiente adequado para seringas, agulhas e frascos-ampola usados (caixa para descarte de material cortante).

Misturando Ilaris

1. Remova a tampa protetora dos frascos-ampola A e B. Não toque nos batoques dos frascos-ampola. Limpe os batoques com o algodão embebido em álcool.
2. Abra a embalagem da seringa (C) e da agulha de transferência (D) (a maior) e encaixe a agulha na seringa.
3. Cuidadosamente remova a capa protetora da agulha de transferência e deixe a capa de lado. Puxe o êmbolo até a marca de 1,0 mL, preenchendo a seringa com ar. Insira a agulha no frasco-ampola de água através do centro do batoque de borracha (Fig.1).

4. Empurre cuidadosamente o êmbolo até que o ar seja injetado no frasco-ampola.
5. Inverta o conjunto do frasco-ampola e seringa e leve até a altura dos olhos (Fig. 2).

6. Garanta que a ponta da agulha seja coberta pela água e puxe vagarosamente o êmbolo da seringa para baixo até passar um pouco da marca de 1,0 mL. Se você observar bolhas na seringa, remova-as conforme instruído pelo seu médico ou farmacêutico.
7. Garanta que 1,0 mL de água esteja na seringa e, em seguida, remova a agulha do frasco-ampola (sobrará água no frasco-ampola).
8. Insira a agulha de transferência através do centro do batoque do frasco-ampola do pó de Ilaris (A), tomando cuidado para não tocar na agulha ou no batoque. Injete vagarosamente 1,0 mL de água no frasco-ampola contendo o pó de Ilaris (Fig. 3).

9. Remova cuidadosamente a seringa com a agulha de transferência do frasco-ampola e recoloque a capa protetora da agulha, conforme instruído pelo seu médico ou farmacêutico.
10. Sem tocar no batoque de borracha,gire (não agite) vagarosamente o frasco-ampola em um ângulo de aproximadamente 45 graus por aproximadamente 1 minuto (Fig. 4a). Deixe descansar por 5 minutos.

​

11. Agora, de forma suave vire o frasco-ampola de cabeça para baixo dez vezes, mais uma vez tomando cuidado para não tocar no batoque de borracha (Fig. 4b).

12. Deixe descansar por aproximadamente 15 minutos em temperatura ambiente para obter uma solução límpida. Não agite. Não utilize se houver partículas na solução.
13. Garanta que toda a solução esteja no fundo do frasco- ampola. Se tiver gotas no batoque, bata levemente na lateral do frasco-ampola para removê-las. A solução deve ser límpida a opalescente e essencialmente livre de partículas visíveis. A solução deve ser incolor ou 
pode ter uma ligeira coloração amarelo-acastanhada.

Caso não seja usada dentro de 1 hora após a mistura, a solução deve ser armazenada em um refrigerador (2 a 8°C) e usada dentro de 24 horas.

14. Limpe o batoque de borracha do frasco-ampola contendo a solução de Ilaris com um novo algodão embebido em álcool.
15. Remova novamente a capa protetora da agulha de transferência. Puxe o êmbolo até a marca de 1,0 mL, preenchendo a seringa com ar. Insira a agulha da seringa no frasco-ampola da solução de Ilaris através do centro do batoque de borracha (Fig. 5). Empurre lentamente o êmbolo até que o ar seja injetado no frasco-ampola. Não injete ar na medicação.

16. Não inverta o conjunto do frasco-ampola e seringa (Fig. 6a). Insira a agulha no frasco-ampola até que se alcance o limite inferior.

17. Incline o frasco-ampola para garantir que a quantidade necessária da solução possa ser puxada para a seringa (Fig. 6b).

Observação: A quantidade necessária depende da dose a ser administrada (0,2 mL a 1,0 mL). Seu médico informará a quantidade correta a ser administrada a você.

18. Puxe o êmbolo da seringa lentamente até a marcação correta (0,2 a 1,0 mL), preenchendo a seringa com a solução de Ilaris. Se tiver bolhas na seringa, remova-as conforme seu médico o instruiu. Garanta que a quantidade correta da solução esteja na seringa.
19. Remova a seringa e a agulha do frasco-ampola (poderá sobrar solução no frasco-ampola). Recoloque a capa protetora da agulha de transferência, conforme instruído pelo seu médico ou farmacêutico. Remova a agulha de transferência da seringa. Coloque a agulha de transferência na caixa para descarte de material cortante (I).

Abra a embalagem contendo a agulha de injeção (E) e encaixe a agulha na seringa. Deixe a seringa de lado.

Aplicando a injeção

20. Escolha um local para injeção na parte de cima do braço,na parte de cima da coxa, abdômen ou nádegas. Não aplique em área que tenha uma erupção cutânea ou pele lesionada ou encaroçada. Evite aplicar em cicatrizes, pois pode provocar absorção insuficiente de canaquinumabe. Evite aplicar em uma veia.
21. Limpe o local da injeção com um novo pedaço de algodão embebido em álcool. Deixe a área secar. Retire a capa protetora da agulha de injeção.
22. Aperte e puxe suavemente a pele para cima no local de injeção. Segure a seringa em um ângulo de 90 graus e em um movimento único e suave, empurre completamente a agulha para baixo na pele (Fig. 7).

23. Mantenha a agulha na pele enquanto você empurra lentamente o êmbolo para baixo até que o corpo da seringa fique vazio (Fig 8). Solte a pele e retire a agulha. Coloque a agulha e a seringa na caixa para descarte de material cortante, sem cobrir ou remover a agulha.

Após a injeção

24. Não mexa na área da aplicação. Se ocorrer sangramento, coloque um algodão limpo e seco sobre a área e pressione suavemente por 1 a 2 minutos ou até que o sangramento pare (Fig. 9). Em seguida, coloque um curativo adesivo.

25. Descarte cuidadosamente as agulhas e a seringa na caixa para descarte de material cortante ou conforme seu médico o orientou (Fig. 10). Não reutilize as seringas ou as agulhas.

26. Descarte apropriadamente os frascos-ampola com água e solução de Ilaris residuais (se houver) conforme seu médico ou farmacêutico o instruiu. A água e a solução não devem ser armazenadas ou reutilizadas após a injeção. Nunca recicle ou descarte os frascos-ampola, agulhas ou seringas no lixo doméstico.

Mantenha a caixa para descarte de material cortante fora do alcance das crianças. Descarte-os de acordo com as instruções do seu médico ou farmacêutico.

Dosagem inicial

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS)

Adultos e crianças com 4 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com mais de 40kg.
• 2 mg/kg para pacientes com peso entre 15kg e 40kg (exemplo: uma criança com 25kg deve receber uma injeção de 50 mg).
• 4 mg/Kg de peso corporal de 7,5Kg a menos de 15Kg.

Crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade

• 4 mg/kg para pacientes com peso corporal de 7,5 kg e acima.
• A cada 8 semanas uma dose única de Ilaris deve ser injetada sob a pele.
• Se a coceira e os outros sintomas da inflamação não se resolverem em 7 dias após o início do tratamento, seu médico pode considerar uma segunda dose de 150 mg (peso corporal superior a 40 kg) ou 2 mg/kg (peso corporal entre 15 kg e 40 kg). Dependendo do efeito conseguido, seu médico pode decidir aumentar a sua dose regular para 300 mg (peso superior a 40 kg) ou 4 mg/kg (peso entre 15 kg e 40 kg) a cada 8 semanas. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançado, o esquema de dose maior de 600mg ou 8mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido.
• Com a dose inicial de 4 mg/kg, se a resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 4 mg/kg pode ser considerada pelo seu médico. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose maior de 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica

A dose recomendada de Ilaris para pacientes com AIJS com peso corpóreo de 7,5 kg e acima é de 4 mg/kg (até o máximo de 300 mg). Ilaris é injetado a cada 4 semanas subcutânea.

Por quanto tempo usar Ilaris

Se você tem CAPS ou AIJS, você deve usar Ilaris pelo tempo que seu médico o indicou.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Ilaris?

Se você tem CAPS ou AIJS e esqueceu-se de aplicar uma dose de Ilaris, aplique a próxima dose assim que você se lembrar. Em seguida, converse com seu médico para decidir quando você deve aplicar a próxima dose. Depois você deve então continuar com as injeções no intervalo recomendado, como antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de usar Ilaris, informe ao seu médico se qualquer um dos seguintes casos se aplica a você ou ao seu filho:

• Se você estiver com uma infecção ou se você teve repetidas infecções ou uma condição como nível baixo de glóbulos brancos, que faça você ser mais susceptível a infecções;
• Se você tem ou já teve tuberculose ou contato direto com alguém com uma infecção por tuberculose ativa. O seu médico poderá também checar se você desenvolveu tuberculose usando um teste específico;
• Se você precisa ser vacinado. Você não deve receber certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas”, durante o tratamento com Ilaris.

Durante o tratamento com Ilaris, informe imediatamente seu médico ou o médico do seu filho, se você notar qualquer um dos sintomas abaixo:

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção (incluindo infecção grave), como tosse prolongada, apatia, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele;
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de uma infecção por tuberculose;
• Sinais de uma reação alérgica, como dificuldade para respirar ou engolir, náusea, tontura, erupção cutânea, coceira, urticária, palpitações ou pressão baixa.

Para pacientes com AIJS

Pacientes com AIJS ou outra condição reumática pode desenvolver uma condição chamada de Síndrome de Ativação

Macrofágica (SAM) (um tipo de célula branca do sangue), que pode por a vida em risco. Seu médico irá monitorar você para estes sinais conhecidos de SAM que incluem infecções e agravamento da AIJS.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como outros medicamentos, pacientes tratados com Ilaris podem apresentar algumas reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. A maioria das reações adversas é leve a moderada e geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas após o tratamento, mas algumas reações adversas podem ser graves com medicamentos como Ilaris e requerem sua atenção especial para procurar os cuidados do seu médico.

Algumas reações adversas podem ser graves

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma que possa ser devido a alguma infecção (por exemplo, infecção viral, bronquite e infecção nos ouvidos tem sido relatadas). Estes incluem tremor, calafrios, mal-estar, perda de apetite, dor no corpo, geralmente em associação com início recente da doença, tosse, expectoração mucoide, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da sua pele ou inflamação do tecido conjuntivo (celulite);
• Sangramento espontâneo ou hematomas, os quais podem estar relacionados ao baixo nível de plaquetas no sangue (trombocitopenia).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido às infecções, que podem ser sintomas de baixo nível de glóbulos brancos (leucopenia, neutropenia). Seu médico deve verificar seu sangue regularmente, se necessário;
• Sensação de tontura, vertigem;
• Febre, tosse, dificuldade ou dor ao respirar, chiado no peito, dor no peito ao respirar (pneumonia).

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Reações alérgicas com erupção cutânea e coceira e possivelmente também urticária, dificuldade de respirar ou engolir, tontura, palpitações ou pressão baixa.
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de tuberculose.
• Aumento temporário de ácido úrico no sangue se você tiver gota, que não interferem com qualquer terapia para diminuir o ácido úrico no sangue.
• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção, tais como tosse prolongada, apatia, dor no peito, escarro com sangue, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele. Estes podem ser sintomas de uma infecção usual ou de uma infecção mais grave (infecções oportunistas).

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe imediatamente ao seu médico.

Outras possíveis reações adversas

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Combinação de dor de garganta, coriza, nariz entupido, espirros, sensação de pressão ou dor nas bochechas e, ou na testa com ou sem febre (nasofaringite, faringite, rinite, sinusite);
• Micção frequente e dolorosa, com ou sem febre (infecção urinária);
• Dor no estômago e sensação de mal estar (gastroenterite);
• Dor abdominal;
• Dor muscular, nos ossos ou nas juntas;
• Alterações nos resultados dos testes de função renal (aumento do clearance de creatinina renal e proteinúria);
• Reação na pele como vermelhidão ou inchaço no local da aplicação da injeção (reação no local da injeção).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de mal estar (vômitos);
• Níveis anormais de triglicérides no sangue (distúrbios do metabolismo de lipídeos);
• Resultados anormais da função do fígado (aumento de transaminases);
• Nível alto de bilirrubina no sangue com ou sem coloração amarelada da pele e olhos (hiperbilirrubinemia);
• Sensação de fraqueza (astenia), cansaço;
• Dor nas costas;
• Combinação de dor de garganta, febre, amígdalas inchadas ou vermelhas, tosse, dificuldade de engolir e dor de cabeça (amigdalite).

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Azia (refluxo gastroesofágico).

Se qualquer uma dessas reações adversas o afetar gravemente ou se você apresentar alguma reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Apresentação

Ilaris 150 mg – embalagem contendo 1 frasco-ampola com pó para solução injetável.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Composição

Cada frasco-ampola de Ilaris contém 150 mg de canaquinumabe.

Excipientes: sacarose, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado e polissorbato 80.

• Se você acidentalmente aplicar uma dose de Ilaris maior que a recomendada, é provável que não seja grave, porém você deve informar ao seu médico, assim que possível.
• Se você tiver CAPS, você não deve aplicar Ilaris antes de 8 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique.
• Se você tiver TRAPS, HIDS/MKD ou FMF, você não deve aplicar Ilaris antes de 4 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique.
• Se você tiver AIJS, você não deve aplicar Ilaris antes de 4 semanas após a última dose.

Se você acidentalmente aplicar mais Ilaris ou antes do recomendado, você deve informar ao seu médico, o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para08007226001, se você precisar de mais orientações. 

Vacinas vivas

Aconselha-se evitar certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas” durante o tratamento com Ilaris. Seu médico poderá verificar seu histórico de vacinação e aplicar qualquer vacina que você tenha perdido, antes de iniciar o tratamento com Ilaris. Se você precisar receber uma vacina viva após o início do tratamento com Ilaris é recomendado que você aguarde pelo menos 3 meses após a última injeção de Ilaris e antes da próxima injeção.

Medicamentos chamados de inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) (como etanercepte, adalimumabe ou infliximabe), não devem ser utilizados com Ilaris, pois isso pode aumentar o risco de infecções. Inibidores de TNF são utilizados principalmente em doenças reumáticas e autoimunes.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se está fazendo uso ou fez uso de algum outro medicamento recentemente, inclusive àqueles obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

CAPS

A eficácia e a segurança de canaquinumabe foram demonstradas em pacientes com diferentes graus de gravidade da doença e fenótipos de CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA).

No estudo de fase I/II, o tratamento com canaquinumabe teve um rápido início de ação, com desaparecimento ou melhora clinicamente significativa dos sintomas dentro de 1 dia após a dose. Parâmetros laboratoriais, como altos níveis de PCR e SAA, alta contagem de neutrófilos e plaquetas, foram normalizados rapidamente dentro de alguns dias após a injeção de canaquinumabe.

O estudo pivotal consistiu em um protocolo multicêntrico de três partes com duração de 48 semanas, isto é, com um período aberto de 8 semanas (Parte I), um período de 24 semanas randomizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo (Parte II), seguido por um período aberto de 16 semanas (Parte III). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do medicamento em pacientes com CAPS 1,2,3.

Parte I

Uma resposta completa do ponto de vista clínico e de biomarcadores a do medicamento (definido como composto de avaliação global do médico sobre doença autoinflamatória e de pele ≤ mínimo e valores de PCR ou SAA < 10 mg/L) foi observada em 97% dos pacientes e apareceu dentro de 7 dias do início do tratamento.

Melhoras significativas foram observadas nas avaliações clínicas dos médicos sobre a atividade da doença autoinflamatória: avaliação global sobre a atividade da doença autoinflamatória, avaliação da doença de pele (erupção cutânea com urticária), artralgia, mialgia, cefaleia/enxaqueca, conjuntivite, fadiga/mal-estar, avaliação de outros sintomas relacionados e avaliação dos sintomas pelos pacientes.

Parte II

No período de retirada do estudo pivotal, o objetivo primário foi definido como recorrência ou agravamento da doença: nenhum (0%) dos pacientes randomizados para o grupo de canaquinumabe apresentou agravamento, comparado a 81% dos pacientes randomizados para o grupo placebo.

Parte III

Pacientes tratados com placebo na Parte II, que participaram da extensão aberta com canaquinumabe, novamente apresentaram significante melhora clínica e sorológica da atividade da doença, comparável aos pacientes que foram continuamente tratados com canaquinumabe.

Foram realizados dois estudos de fase III, abertos, não controlados, de longo prazo.

Um dos estudos foi de segurança, tolerabilidade e eficácia de canaquinumabe em pacientes com CAPS. A duração total do tratamento variou de 6 meses a 2 anos. O outro estudo aberto com canaquinumabe para foi para avaliar a eficácia e segurança em pacientes japoneses com CAPS durante 24 semanas com uma extensão de fase de até 48 semanas.

O objetivo principal foi avaliar a proporção de pacientes que ficaram livres de recaída na Semana 24, incluindo aqueles pacientes cuja dose foi aumentada.

Na análise de eficácia combinada para estes dois estudos, 65,6% dos pacientes que não tinham sido previamente tratados com canaquinumabe atingiram uma resposta completa com 150 mg ou 2 mg/kg, enquanto que 85,2% dos pacientes atingiram uma resposta completa com qualquer dose.

Dos pacientes tratados com 600 mg ou 8 mg/kg (ou mesmo superiores), 43,8% atingiram uma resposta completa. Menos pacientes com idade entre 2 a < 4 anos alcançaram resposta completa (57,1%) do que pacientes pediátricos e adultos. Dos pacientes que tinham atingido uma resposta completa, 89,3% mantiveram a resposta sem recaídas.

A experiência em pacientes individuais que alcançaram uma resposta completa seguindo um escalonamento de doses até 600 mg (8 mg/kg) a cada oito semanas sugere que uma dose maior pode ser benéfica em pacientes que não atingem ou não mantêm uma resposta completa com as doses recomendadas (150 mg ou 2 mg/kg para pacientes com ≥ 15 kg e ≤ 40 kg). Uma dose maior foi administrada com maior frequência em pacientes a partir de 2 a < 4 anos de idade e pacientes com sintomas de NOMID/CINCA comparado com FCAS ou MWS.

População pediátrica

Os estudos de CAPS com canaquinumabe incluíram um total de 80 pacientes pediátricos com uma faixa etária de 2 a 17 anos. Em geral, os perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade de canaquinumabe em pacientes pediátricos são comparáveis aos da população geral com CAPS (composto de pacientes adultos e pediátricos, n = 211).

A maioria dos pacientes pediátricos alcançou melhora nos sintomas clínicos e marcadores objetivos da inflamação (ex., SAA e PCR).

Um estudo de 56 semanas, aberto, foi conduzido para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do Canaquinumabe em pacientes com CAPS menores de 4 anos. Dezessete pacientes (incluindo 6 pacientes abaixo de 2 anos) foram avaliados, utilizando a dose inicial baseada no peso de 2-8 mg/kg.

O estudo também avaliou o efeito da canaquinumabe no desenvolvimento de anticorpos da vacinação convencional infantil. Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia em pacientes abaixo de 2 anos comparados aos pacientes com 2 anos ou mais. Todos os pacientes que receberam vacinação convencional infantil com agentes inativados (n = 7) desenvolveram níveis protetores de anticorpos.

TRAPS, HIDS/MKD and FMF

A eficácia e segurança de Canaquinumabe (substância ativa) para o tratamento de TRAPS, HIDS/MKD e FMF foram demonstradas em um estudo (N2301) único,de 4 partes, pivotal, que consiste em três coortes de doenças distintas, e recrutamento de 185 pacientes com idade > 28 dias. Na Parte I, pacientes em cada coorte de doença com 2 anos de idade ou mais entraram em um período de triagem de 12 semanas durante o qual foram avaliados para o início da exacerbação da doença.

Na Parte II, pacientes no início da exacerbação foram randomizados em um período de tratamento de 16 semanas, duplo-cego, placebocontrolado, no qual receberam por via subcutânea 150 mg de Canaquinumabe (substância ativa) (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) ou placebo a cada 4 semanas.

Os pacientes que completaram 16 semanas de tratamento, e foram classificados como responsivos, foram então re-randomizados em uma fase de retirada da medicação de 24 semanas, duplo-cego (Parte III) no qual receberam por via subcutânea Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg ) ou placebo a cada 8 semanas.

Todos os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas e ausência de surto foram então inseridos em um período de extensão de tratamento de 72 semanas de fase aberta (Parte IV), em tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas.

Os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) que apresentaram exacerbação da doença foram autorizados a reduzir seu intervalo de dose para 150 mg a cada 4 semanas, e subsequentemente, escalonados para uma dose de 300 mg (4 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 4 semanas, se necessário.

Os pacientes re-randomizados tratados com placebo e ausência de surto na Parte III entraram na Parte IV, mas não receberam tratamento adicional. Os pacientes re-randomizados tratados com placebo com surto entraram no braço de tratamento de fase aberta e receberam Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas.

Na Parte II, os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que apresentaram a atividade da doença persistente do dia 8 até o dia 14 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 40% do valor basal) receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos).

Os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que tiveram a atividade da doença persistente do dia 15 até o dia 28 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 70% do valor basal), também receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos).

Do dia 29 em diante, os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) na Parte II com PGA ≥ 2 e PCR ≥ 30 mg/L também tiveram suas doses escalonadas. Todos os pacientes com escalonamento da dose permaneceram com aumento da dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.

O desfecho primário de eficácia no período de tratamento randomizado (Parte II) foi a proporção de pacientes responsivos dentro de cada grupo que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no Dia 15, e não apresentaram novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas. A resolução da exacerbação inicial da doença foi definida como obtenção de uma pontuação na Avaliação global da atividade da doença pelo médico (PGA) < 2 (doença “mínima ou ausente”) e PCR dentro da faixa normal (≤ 10 mg/L) ou redução ≥ 70% do valor basal.

Um novo surto foi definido como uma pontuação de PGA ≥ 2 (“doença leve, moderada ou grave”) e PCR ≥ 30 mg/L. Os desfechos secundários, todos baseados nos resultados da Semana 16 (final da Parte II), incluíram a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação de PGA < 2, a proporção de pacientes com remissão sorológica (definida como PCR ≤ 10 mg/L), e a proporção de pacientes que normalizaram as concentrações de SAA (definido como SAA ≤ 10 mg/L).

Para o desfecho primário de eficácia, Canaquinumabe (substância ativa) foi superior ao placebo para todos os 3 grupos de doença na proporção de pacientes que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no dia 15 e não apresentaram nenhum novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas.

Canaquinumabe (substância ativa) também demonstrou eficácia superior em comparação ao placebo nos desfechos secundários da PGA < 2 e PCR ≤ 10 mg/L em todos os 3 grupos. Maiores proporções de pacientes normalizaram o SAA (≤ 10 mg/L) na Semana 16 no tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) comparado ao placebo em todos os 3 grupos, com uma diferença estatisticamente significativa observada em pacientes com TRAPS.

Escalonamento da dose

Em uma análise exploratória do desfecho primário, a proporção de pacientes responsivos para todos os 3 coortes de doença foi ainda melhor para os pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) que receberam o escalonamento da dose no primeiro mês para uma dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA)ao longo do tempo

Melhora rápida e sustenta na Avaliação global da atividade da doença pelo médico(PGA) foi observada em pacientes randomizados para receber Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas em todos os 3 coortes de doença. Uma grande proporção de pacientes passou de atividade da doença “moderada” ou “grave” (PGA > 2) para atividade da doença “ausente” ou “mínima” (PGA < 2) até o dia 15, e esta resposta foi sustentada até o final da Parte II.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)

A pontuação AIDAI é um diário do paciente formado pelos 12 seguintes componentes: febre ≥ 38 °C (100,4 °F), sintomas gerais, dor abdominal; náuseas/vômitos, diarreia, dores de cabeça, dor no peito, nódulos dolorosos, artralgia ou mialgia, inchaço das articulações, manifestações oculares, e erupção cutânea. Em geral, a redução da pontuação mediana de AIDAI foi observada pela Semana 2 para os pacientes randomizados para Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas e continuou até a Semana 16 em todos os 3 coortes de doença.

Tempo de resolução da febre

O tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 1 a 1,5 dias mais curto para os pacientes randomizados para Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas, em comparação com o placebo em todos os 3 coortes das doenças. Medidas de Qualidade de Vida relacionadas à Saúde Questionário de qualidade de vida (SF-12)As medidas do SF-12 consistiram de 12 questões com mais de 8 subescalas (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional).

As subescalas foram agregadas para obter uma pontuação do Resumo do Componente Físico (PCS) e uma pontuação do Resumo do Componente Mental (MCS) em pacientes com 18 anos de idade ou mais. Em geral, foram observados aumentos nas pontuações médias da PCS e MCS na Semana 16 em todas as 3 coortes de doenças.

Questionário de Saúde da Criança – Child Health Questionnaire – Parent Form 50 (CHQ-PF50)

O CHQ-PF50, que consiste em 2 pontuações agregadas das pontuações dos resumos dos componentes físicos e psicológico, foi utilizado para avaliar o impacto de TRAPS, HIDS/MKD e FMF sobre a qualidade de vida da criança a partir da perspectiva dos pais. Em geral, foi observado aumento em ambas as pontuações na Semana 16 em todos os 3 grupos de doenças.

TRAPS

No grupo de TRAPS (n = 46), 45,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,005). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença “mínima” ou “ausente”) foi alcançada por 45,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 4,2% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0028). A remissão sorológica como medido por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 36,4% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0149).

O tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) em uma proporção significativamente maior para pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) (27,3%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0235).

Escalonamento de dose

O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com TRAPS. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe (substância ativa) que obtiveram resolução da exacerbação inicial no Dia 29 e não tiveram nenhum novo surto por 16 semanas, foi elevada para 72,7%.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo

A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 59,1% (50,0% moderada e 9,1% grave) para 4,5% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% para 81,8% (doença ausente, 63,6%e mínima, 18,2%) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)

Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe (substância ativa). As reduções na pontuação AIDAImediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 3,71 nos pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe (substância ativa) foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,62 (variação mediana de -2,13) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre

Em pacientes com TRAPS, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0393).

Questionário de qualidade de vida (SF-12)

Melhoras nas pontuações do Resumo do Componente Físico (PCS) e do Resumo do Componente Mental (MCS) no SF- 12 foram observadas em pacientes com TRAPS após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) . A pontuação mediana de PCS melhorou de 36,12 no basal para 50,36 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,20 no basal para 49,22 no Dia 29, porém foram reduzidas para 43,25 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança – Child Health Questionnaire – Parent Form 50 (CHQ-PF50)

Em pacientes com TRAPS randomizados para Canaquinumabe (substância ativa) , a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 30,8 no basal para 49,2 no final da Semana 16. A pontuação mediana do resumo do componente psicológico foi reduzida de 48,6 no basal para 48,2 no final da Semana 16.

HIDS/MKD

No grupo de HIDS/MKD (n = 72), 35,1% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0020). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença “ausente” ou “mínima”) foi alcançada por 46,0% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 5,7% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0006).

A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 40,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs.5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0010). O tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) (13,5%) em comparação com pacientes tratados com placebo (2,9%) (p = 0,0778).

Escalonamento de dose

O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com HIDS/MKD. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe (substância ativa) que obtiveram resolução da exacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 56,8%.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo

A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade de doença moderada ou grave diminuiu de 73% (59,5% moderada e 13,5% grave) para 2,7% (apenas modera, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 91,9% (67,6% ausente e 24,3% mínima) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)

Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe (substância ativa) . As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,63 nos pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe (substância ativa) foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,40 (variação mediana de -1,55) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre

Em pacientes com HIDS/MKD, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0006).

Questionário de qualidade de vida (SF-12)

Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com HIDS/MKD após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) . A pontuação média de PCS melhorou de 30,57 no basal para 50,02 na Semana 16 e as pontuações médias de MCS melhoraram de 46,03 no basal para 50,06 no Dia 29, porém diminuíram para 48,08 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança – Child Health Questionnaire – Parent Form 50 (CHQ-PF50)

Em pacientes com HIDS/MKD randomizados para Canaquinumabe (substância ativa) , a pontuação média resumida dos componentes físicos aumentou de 23,6 no basal para 35,3 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico aumentou de 45,0 no basal para 46,8 no final da Semana 16.

Pacientes pediátricos

Dois pacientes, não randomizados, com HIDS/MKD, maiores de 28 dias e menores de 2 anos atingiram a resolução da exacerbação inicial no Dia 15. Adicionalmente, um dos pacientes não randomizados não apresentou novo surto até o final da Parte II. Este paciente também alcançou todos os desfechos secundários até o final da Parte II. O outro paciente não randomizado descontinuou o tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) devido a um evento adverso durante a Parte II.

FMF

No grupo de FMF (n = 46), 61,3% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa vs 6,3% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,0001). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença “ausente” ou “mínima”) foi alcançada por 64,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 9.4% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p < 0,0001).

A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 67,7% dos pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 6,3% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,0001). O tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Canaquinumabe (substância ativa) (25,8%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0286).

Escalonamento de dose

O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com FMF. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe (substância ativa) que obtiveram resolução da exacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 71,0 %.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo

A proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 90,3% (54,8% moderada e 35,5% grave) para 3,2% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe (substância ativa) com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 93,6% (74,2% ausente e 19,4% mínima) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)

Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe (substância ativa) . As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até à Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,38 nos pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe (substância ativa) foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,43 (variação mediana de -1,71) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre

Em pacientes com FMF, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe (substância ativa) 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0589).

Questionário de qualidade de vida (SF-12)

Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com FMF após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe (substância ativa) . A pontuação mediana de PCS melhoraram de 38,74 no basal para 47,76 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,27 no basal para 48,95 no dia 29, e 49,21 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança – Child Health Questionnaire – Parent Form 50 (CHQ-PF50)

Em pacientes FMF randomizados para Canaquinumabe (substância ativa) , a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 24,8 no basal para 43,1 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico também aumentou de 41,2 no basal para 45,7 no final da Semana 16.

Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica 8,9,10,11

A eficácia de canaquinumabe para o tratamento de AIJS ativa foi avaliada em dois estudos pivotais de fase III (G2305 e G2301). Os pacientes incluídos tinham de 2 a < 20 anos de idade (idade média no basal: 8,5 anos) com um diagnóstico confirmado de AIJS pelo menos 2 meses antes da inclusão (duração média da doença no basal: 3,5 anos).

Os pacientes apresentavam doença ativa, definida como ≥ 2 articulações com artrite ativa (número médio de articulações ativas no basal: 15,4), pico febril intermitente documentado (temperatura corporal > 38°C) por no mínimo 1 dia, dentro de 1 semana antes da administração do medicamento de estudo e PCR > 30 mg/L (faixa normal < 10 mg/L) (PCR médio no basal: 200,5 mg/L). Os pacientes puderam continuar com sua dose estável de metotrexato, corticosteroides e/ou AINEs sem alterações, com exceção da redução gradual da dose de corticosteroide de acordo com o desenho de estudo no Estudo G2301 (a seguir).

Estudo G2305

O estudo G2305 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única, de 4 semanas, para avaliar a eficácia em curto prazo de canaquinumabe em 84 pacientes randomizados para receber uma única dose subcutânea (s.c.) de 4 mg/kg de canaquinumabe ou placebo (43 pacientes receberam canaquinumabe e 41 pacientes receberam placebo).

O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a superioridade de canaquinumabe versus placebo na proporção de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30%, no critério de resposta pediátrica adaptado do American College of Rheumatology (ACR30), que incluía a resposta ACR30 associada à ausência de febre (temperatura ≤ 38°C nos 7 dias anteriores) no Dia 15. Além disso, foi avaliada “doença inativa” (definida como ausência de artrite ativa, ausência de febre, ausência de erupção cutânea, ausência de serosite, ausência de hepatomegalia ou linfadenopatia atribuível a AIJS, PCR normal e avaliação global do médico indicando ausência de atividade da doença).

As respostas ACR pediátricas são definidas como a melhora percentual (30%, 50%, 70%, 90% e 100%) em relação ao basal em 3 das 6 variáveis de evolução centrais, com agravamento de ≥ 30% em no máximo uma das demais variáveis.

As variáveis de evolução centrais incluíram uma avaliação global do médico da atividade da doença, avaliação global do bem-estar do paciente ou dos pais, número de articulações com artrite ativa, número de articulações com limitação da amplitude de movimento, PCR e capacidade funcional (Questionário de Avaliação da Saúde na Infância – CHAQ). Todos os desfechos primários e secundários foram cumpridos. A porcentagem de pacientes por resposta ACR pediátrica e doença inativa é apresentada na Tabela 1.

A diferença entre os tratamentos para todas as pontuações de ACR correspondeu a p ≤ 0,0001 e não está disponível para doença inativa.

O tratamento com Canaquinumabe melhorou os componentes do conjunto ACR pediátrico central em comparação ao placebo nos Dias 15 e 29 (Tabela 2). Nenhum paciente tratado com Canaquinumabe apresentou febre no Dia 3 em comparação a 86,8% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0098).

VAS – Escala analogica visual (0-100 mm).
Um valor negativo indica melhora em comparação ao basal.
*Apenas pacientes com valores no basal e nos Dias 15 e 29 são representados.

Estudo G2301

O estudo G2301 foi um estudo de descontinuação, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre prevenção de crise por canaquinumabe em pacientes com AIJS ativa. O estudo consistiu em duas partes principais, com dois desfechos primários independentes. Cento e setenta e sete (177) pacientes foram incluídos no estudo e receberam 4 mg/kg s.c. de canaquinumabe a cada 4 semanas na Parte 1 e 4 mg/kg s.c. de canaquinumabe ou placebo a cada 4 semanas na Parte II.

Redução gradual da dose de corticosteroide

A Parte I contou com um desenho aberto para avaliar se canaquinumabe permitia a redução gradual efetiva de corticosteroides em pelo menos 25% dos pacientes em uso de um corticosteroide no momento da entrada no estudo. O desfecho primário da Parte I foi obtido. Dos 128 pacientes que estavam recebendo corticosteroides quando entraram no estudo, 57 (45%) reduziram a dose de corticosteroide com sucesso (p < 0,0001) e 42 (33%) descontinuaram seus corticosteroides.

Dos 92 pacientes que tentaram a redução gradual de corticosteroides, 57 (62%) reduziram com sucesso sua dose de corticosteroide, 42 (46%) descontinuaram os corticosteroides, 24 (26%) pacientes ainda em uso de corticosteroides tiveram sua dose reduzida para ≤ 0,2 mg/kg/dia (equivalente a prednisona). Os pacientes que tiveram uma redução efetiva da sua dose de corticosteroide reduziram sua dose média de corticosteroide equivalente a prednisona de 0,34 mg/kg/dia no basal para 0,05mg/kg/dia, representando uma redução média da dose de 90%.

Entre os pacientes que tentaram uma redução da dose de corticosteroide e foram incluídos com uma dose equivalente a prednisona ≥ 0,5 mg/kg/dia (n = 28), 15 (54%) tiveram sua dose reduzida em pelo menos 0,3 mg/kg, resultando em uma dose equivalente a prednisona ≤ 0,5mg/kg/dia, incluindo 7 (25%) que descontinuaram os corticosteroides.

Tempo até a crise

A Parte II consistiu em um desenho de descontinuação para demonstrar que o tempo até a crise era mais longo com canaquinumabe do que com placebo. O desfecho primário da Parte II foi obtido. A probabilidade de apresentar uma crise na Parte II foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com canaquinumabe do que para o grupo de placebo.

O tempo mediano até a crise correspondeu a 236 dias para o grupo de placebo e não pôde ser determinado para o grupo de canaquinumabe em razão de menos de 50% dos pacientes tratados com canaquinumabe apresentaram uma crise durante o período de observação (máximo de > 80 semanas). Isto correspondeu a uma redução estatisticamente significativa de 64% no risco relativo de ocorrência de um evento de crise para os pacientes do grupo de canaquinumabe em comparação ao grupo de placebo (razão de risco de 0,36; IC 95%: 0,17 a 0,75; p = 0,0032).

Resposta ACR pediátrica adaptada e componentes centrais de ACR pediátrica

As melhoras das respostas ACR pediátricas e de cada componente ACR pediátrico central, verificadas no estudo G2305 (Tabela 1 e Tabela 2), foram semelhantes durante o tratamento aberto com canaquinumabe na Parte I do G2301. Quase todos (139/141, 98,6%) os pacientes tratados com canaquinumabe demonstraram ausência de febre no Dia 3. Em 46 dos 120 pacientes (38,3%) incluídos no estudo com baixa hemoglobina, os níveis tinham aumentado para valores dentro da faixa normal em sua última visita da Parte I.

Resultados relacionados à saúde e à qualidade de vida nos estudos G2305 e G2301

O tratamento com canaquinumabe resultou em melhoras rápidas, mantidas, e clinicamente relevantes na qualidade de vida e no funcionamento diário dos pacientes.

No estudo G2305, foi observada uma melhora estatisticamente significativa da pontuação CHAQ em relação ao basal nos pacientes tratados com canaquinumabe versus placebo (p = 0,0002), com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento de – 0,69, representando 3,6 vezes a diferença clinicamente importante mínima (MCID) de -0,19.

Também foram observadas melhoras estatisticamente significativas com canaquinumabe na pontuação de Saúde Física do CHQ- PF50 e na pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50, com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento com canaquinumabe e placebo de 12,1 (p = 0,0012) e 7,3 (p = 0,0017), respectivamente.

Melhoras da pontuação CHAQ e em cada pontuação de Saúde do CHQ-PF50 semelhantes às verificadas no estudo G2305 foram observadas durante o tratamento aberto com canaquinumabe na Parte I do estudo G2301. A melhora mediana da pontuação CHAQ do baseline até o final da Parte I correspondeu a – 0,88 (- 79%), 21,8 (+ 74%) para a pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e 8,2 (+ 22%) para a pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50.

Dados sobre o tratamento inicial de 12 semanas de estudos combinados

Os dados das primeiras 12 semanas de tratamento com canaquinumabe  nos estudos G2305, G2301 e estudos de extensão foram combinados para avaliar a manutenção da eficácia. O período de 12 semanas foi escolhido para minimizar qualquer efeito da redução de corticosteroides e para excluir a parte II de descontinuação do estudo G2301. Estes dados mostraram melhoras das respostas ACR pediátricas e em cada componente ACR pediátrico central semelhante às observadas nos estudos individuais (Tabela 3). Os dados de eficácia foram coerentes entre subgrupos de idade (2 a < 20 anos), gênero, duração da doença, nível basal de corticosteroide e exposição prévia a outras terapias, incluindo anticorpos monoclonais anti-IL-1ra ou anti-IL-6r.

Um valor negativo indica melhora em comparação ao baseline.
*Apenas pacientes com valores no baseline e após 12 semanas são representados.

Dados de longo prazo

Cento e quarenta e sete (147) pacientes entraram em um estudo de extensão de longo prazo e receberam 4 mg/kg de canaquinumabe em caráter aberto a cada 4 semanas. Pacientes que apresentassem respostas robustas e não necessitassem de um corticosteroide concomitante poderiam reduzir sua dose de canaquinumabe para 2 mg/kg a cada 4 semanas.

No momento dos resultados interinos, 26 pacientes tinham recebido pelo menos três doses consecutivas de 2 mg/kg (mediana de 9 doses) por um período mediano de 224 dias de exposição à dose reduzida. Todos os 26 pacientes apresentaram uma resposta ACR100 pediátrica durante todo o período em que a dose reduzida foi administrada.

Os resultados interinos com um acompanhamento mediano de 49 semanas mostraram que, entre os 40 pacientes (27%) que iniciaram o estudo como não responsivos (< ACR30 Pediátrica), 58% (23/40) conseguiram recuperar e manter no mínimo uma resposta ACR30 Pediátrica. Os outros 107 pacientes (73%) foram incluídos no estudo como responsivos (≥ ACR30 Pediátrica); destes, 94% (101/107) mantiveram seu estado de resposta e 6% (6/107) tinham perdido resposta (< ACR30 Pediátrica) no momento da análise interina. Setenta e seis (52%) dos 147 pacientes que entraram no estudo apresentavam doença inativa no momento da análise interina. Além disso, 43% (17/40) dos pacientes que não tinham conseguido reduzir sua dose de corticosteroide no estudo G2301 tiveram sucesso neste estudo, incluindo 10/40 (25%) pacientes que conseguiram descontinuar seus corticosteroides.

Imunogenicidade

Reações anafiláticas não foram observadas em pacientes tratados com canaquinumabe.

Os anticorpos contra canaquinumabe foram observados em aproximadamente 1,5% e 3% dos pacientes tratados com canaquinumabe para CAPS e AIJS, respectivamente. Muitos dos estudos clínicos de AIJS empregaram uma maior sensibilidade no ensaio de detecção de anticorpos. Nenhum anticorpo neutralizante foi detectado. Nenhuma correlação aparente de anticorpos desenvolvidos para resposta clínica ou eventos adversos foram observados.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores de interleucinas.

Código ATC: L04AC08.

Mecanismo de ação

O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano anti-interleucina–1 beta (IL–1 beta) humana do isótipo IgG1/kappa. O canaquinumabe se liga com alta afinidade à IL-1 beta humana, neutralizando sua atividade biológica pelo bloqueio de sua interação com os receptores IL-1 beta, desta forma, impedindo a ativação genética induzida pela IL-1 beta e a produção de mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 ou a ciclo-oxigenase-2. O canaquinumabe, portanto, pode ser utilizado para o tratamento de doenças e patologias caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta.

Farmacodinâmica

A produção excessiva de IL-1 beta em doenças inflamatórias pode provocar inflamação local ou sistêmica, produção aumentada dos marcadores inflamatórios proteína–C reativa (PCR) ou proteína amiloide sérica A (SAA) e febre.

CAPS

Pacientes com CAPS, cuja produção excessiva de IL-1 beta não é controlada, que apresentam febre, fadiga, erupção cutânea, artrite, leucocitose intensa, alta contagem de plaquetas e elevação das proteínas de fase aguda, mostram uma rápida resposta à terapia com canaquinumabe. Após o tratamento com canaquinumabe, os níveis de PCR e SAA, leucocitose e alta contagem de plaquetas retornaram rapidamente ao normal.

AIJS

Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica é uma doença autoinflamatória grave, desencadeada por imunidade inata através de citocinas pró-inflamatória, sendo a interleucina 1 beta (IL-1 beta) a citocina chave. As características comuns de AIJS incluem febre, rash, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, poliserosite e artrite. O tratamento com canaquinumabe resultou em rápida e sustentada melhora de ambas características articular e sistêmica da AIJS, com redução significante do número de articulações inflamadas, resolução rápida da febre e redução dos reagentes da fase aguda na maioria dos pacientes.

Farmacocinética

Absorção

O pico de concentração plasmática (C_máx) do canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. A meia-vida terminal foi de 26 dias. Baseado na análise farmacocinética populacional na população de CAPS incluindo crianças a partir de 2 anos de idade, a biodisponibilidade absoluta da administração subcutânea de canaquinumabe foi estimada como sendo 66%. Os parâmetros de exposição (como AUC e C_máx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 600 mg na forma de injeção subcutânea.

Distribuição

O canaquinumabe se liga ao IL-1 beta plasmático. O volume de distribuição (Vss) do canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foi estimado ser de 6,2 litros em um paciente com CAPS com peso corpóreo de 70 kg e 3,2 litros em um paciente com AIJS com peso corpóreo de 33 kg. A taxa de acumulação esperada era de 1,3 vezes e 1,6 vezes após 6 meses da administração subcutânea de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg, a cada 4 semanas, respectivamente.

Eliminação

O clearance (depuração) de canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foram estimados como sendo 0,17 L/dia em pacientes com CAPS com peso corpóreo de 70 kg e 0,11 L/dia em pacientes AIJS com peso corpóreo de 33 kg, respectivamente.

Levando-se em conta as diferenças de peso corpóreo, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas do canaquinumabe entre os pacientes com CAPS e AIJS.

Após a administração subcutânea por 6 meses de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg a cada 4 semanas, a taxa de acúmulo esperada foi de 1,3 e 1,6 vezes, para pacientes com CAPS e AIJS. Os parâmetros de exposição (como AUC e C_máx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 300 mg na forma de injeção subcutânea.

Não houve indício de clearance (depuração) acelerado ou alteração tempo-dependente das propriedades farmacocinéticas de canaquinumabe após repetidas administrações. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade após a correção pelo peso corpóreo.

População pediátrica

O pico das concentrações plasmáticas de canaquinumabe ocorreu entre 2 e 7 dias após a administração subcutânea única de canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg em pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos de idade. A meia- vida terminal variou de 22,9 a 25,7 dias, semelhante às propriedades farmacocinéticas observadas em adultos.

Com base na análise da modelagem farmacocinética populacional no CAPS, a farmacocinética do canaquinumabe em crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade foram similares aos pacientes de 4 anos de idade ou mais. Adicionalmente, a análise farmacocinética da canaquinumabe em 6 pacientes pediátricos com CAPS abaixo de 2 anos se mostrou similar à farmacocinética em pacientes com 2 anos ou mais.

Propriedades farmacocinéticas semelhantes nas populações pediátricas de CAPS e AIJS.

Em AIJS, os parâmetros de exposição (como AUC e C_max) foram comparáveis nos grupos com idade de 2 a < 20 anos seguido de administração subcutânea de canaquinumabe de 4 mg/kg a cada 4 semanas.

População geriátrica

Nenhuma alteração dos parâmetros farmacocinéticos, baseados no clearance (depuração) ou volume de distribuição, foi observada entre pacientes idosos e adultos com menos de 65 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram um risco especial para humanos, baseados em estudos de reatividade-cruzada, repetição de dose, imunotoxicidade, toxicidade reprodutiva e juvenil realizados com canaquinumabe ou com um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina.

Tendo em vista que canaquinumabe liga-se a IL-1 beta de macacos saguis (C. jacchus) e IL-1 beta humana com uma afinidade semelhante, a segurança de canaquinumabe foi estudada em macacos saguis. Não foram observadas reações adversas em macacos saguis após a administração de canaquinumabe 2 vezes por semana, por até 26 semanas ou em um estudo de toxicidade de desenvolvimento embriofetal em macacas saguis prenhas.

As concentrações plasmáticas, que são bem toleradas em animais, são em excesso de no mínimo 42 vezes (Cmax) e 78 vezes (Cavg) a concentração plasmática de pacientes pediátricos com CAPS, tratados com doses clínicas de canaquinumabe de até 8 mg/kg subcutaneamente a cada 8 semanas. As concentrações plasmáticas que são bem toleradas em animais excederam, pelo menos, 62 vezes (Cmax) e 104 vezes (Cavg), as concentrações plasmáticas em pacientes pediátricos com AIJS tratados com até 4 mg/kg s.c. por 4 semanas com Canaquinumabe.

Adicionalmente, anticorpos contra canaquinumabe não foram detectados nesses estudos. Não foi demonstrada reatividade-cruzada de tecido não específico quando da aplicação de canaquinumabe em tecidos humanos normais.

Estudos de carcinogenicidade formais não foram conduzidos com canaquinumabe.

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos saguis, o canaquinumabe não demonstrou toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, quando administrado durante a organogênese. Adicionalmente, o canaquinumabe não provocou reações adversas sobre o crescimento fetal e neonatal quando administrado no final da gestação, parto ou amamentação.

Não foram observadas reações adversas de um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina em um conjunto de estudos reprodutivos e juvenis completos em camundongos. A alta dose utilizada nesses estudos foi mais alta que a dose máxima efetiva em termos de supressão e atividade da IL-1 beta.

Um estudo de imunotoxicologia em camundongos com anticorpo murino anti-IL-1 beta murina mostrou que a neutralização da IL-1 beta não possui efeito sobre os parâmetros imunes e não causou redução da função imune em camundongos.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS –100681068

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por: 
Novartis Biociências S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Venda sob prescrição médica.