Microcápsula + Injetável
Neoplasia Maligna de Próstata
A eficácia da triptorrelina foi comparada com a do leuprolida em 67 pacientes com CA de próstata não adequados para cirurgia. Triptorrelina 3,75 mg foi administrada por via intramuscular a 33 pacientes e leuprolida 3,75 mg por via subcutânea a 34 pacientes, ambos a cada 4 semanas por 3 meses. O PSA e a testosterona plasmática foram medidos antes, 24 e 72 horas após cada injeção do GnRHA. Durante o tratamento o nível de PSA caiu de forma idêntica em ambos os grupos. No mês 2, a testosterona foi <1,0 nmol/L em 77% e 48% dos pacientes que receberam triptorrelina e leuprolida, respectivamente (P=0,02). Depois de 24 e 72 horas da injeção do GnRHA, 77% dos pacientes com triptorrelina e 56% dos com leuprolida tinham testosterona <1,0 nmol/L (P<0,05). Os resultados mostraram que a triptorrelina induziu maior redução da testosterona do que a leuprolida.1
A eficácia e a tolerância das administrações intramuscular e subcutânea da triptorrelina foram avaliadas no tratamento de pacientes com CA de próstata avançado.Um total de 52 pacientes foi tratado (25 recebeu injeção SC e 27 injeção IM) a cada 4 semanas por 6 meses. A testosterona foi medida como principal parâmetro. Após 28 dias, ambas as formas de administração reduziram os níveis iniciais de testosterona de 2,3 ng/mL para níveis de estado de equilíbrio (steady state) abaixos de 1,2 ng/mL, mantendo esta completa supressão pelo período completo do estudo (168 dias). A tolerabilidade foi boa e bem aceita pelos pacientes com as duas formas de administração. Os efeitos adversos foram poucos e previsíveis, geralmente relacionados com a redução da concentração de testosterona. Não foi observado acúmulo de triptorrelina. Os dois modos de uso, IM e SC, foram eficazes e seguros no tratamento de pacientes com CA de próstata avançado.2
Um total de 80 pacientes com CA de próstata avançado ou metastático participaram de um estudo multicêntrico de um ano, randomizado, prospectivo, aberto para avaliar a eficácia da triptorrelina em comparação com castração cirúrgica (pulpectomia); 40 pacientes em cada grupo. A média de idade dos pacientes foi de 71,22±8,25 anos. No mês 1, 38 pacientes estavam castrados (testosterona plasmática <0,5 ng/mL) no grupo pulpectomia versus 35 no grupo triptorrelina. O seguimento médio foi de 38,8±26 meses com triptorrelina e 36,3±25 meses com pulpectomia. A sobrevida média foi de 37,5±9 meses com a triptorrelina e 33±3 meses com a pulpectomia. Com 3 anos de seguimento, não foi vista diferença significatnte entre os grupos. O estudo demonstrou que a castração é obtida rapidamente com a triptorrelina (<2 meses) e é mantida durante todo o período de tratamento.3
1 Kuhn JM, Abourachid H, Brucher P, et al. A randomized comparison of yhe clinical and hormonal effects of two GnRH agonists in patients with prostate cancer. Eur Urol 1997;32(4):397-403.
2 Klippel KF, Winkler CJ, Jocham D, et al. [Effectiveness and tolerance of 1 dosage forms (subcutaneous and intramuscular) of decapeptyl depot in patients with advanced prostate carcinoma]. Urologe A 1999;38(3):270-5.
3 Botto H, Rouprêt M, Mathieu F, Richard F. [Multicentre randomized trial comparing triptorelin medical castration versus surgical castration in the treatment of locally advanced or metastatic prostate cancer]. Prog Urol 2007;17(2):235-9.
Leiomioma de útero
O tratamento de mulheres com triptorrelina antes da histerectomia para leiomiomas aumentou a proporção daquelas mulheres que puderam fazer o procedimento transvaginal ao invés do abdominal.
Cento e vinte e três mulheres menopausadas com volume uterino equivalente a 12 e 16 semanas de gestação foram aleatoriamente designadas para receber tratamento cirúrgico imediato ou para serem tratadas com 3 injeções de triptorrelina de depósito de 3,75mg, separadas por 28 dias, antes da cirurgia.
A percentagem de cirurgias via vaginal que puderam ser realizadas no grupo de tratamento cirúrgico imediato foi de 16%. Naquelas mulheres designadas ao pré-tratamento, a avaliação inicial mostrou que 12% eram elegíveis para o procedimento transvaginal. Depois do tratamento com triptorrelina, 53% eram passíveis da realização do procedimento transvaginal (p< 0,0001). Esta redução de 37% no risco de uma cirurgia abdominal indica que 3 mulheres precisam ser tratadas com triptorrelina para evitar uma cirurgia abdominal1.
1 Vercellini P, Crosignani PG, Imparato E, et al: Treatment with a gonadotrophin releasing hormone agonist before hysterectomy for leiomyomas: results of a multicentre, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105(11):1148-1154.
Endometriose
A triptorrelina foi significantemente mais efetiva que o placebo em aliviar a dor associada à endometriose. Mulheres com endometriose de leve à moderada foram randomizadas para receber triptorrelina 3,75 mg ou placebo intramuscular a cada 28 dias, de maneira duplo-cega, por 24 semanas. A redução na dor foi significantemente maior no grupo da triptorrelina que no grupo placebo (p< 0,001). A área média de lesões por endometriose foi reduzida em 45% no grupo da triptorrelina, mas não se alterou no grupo placebo. Oitenta por cento das pacientes no grupo da triptorrelina teve eventos adversos, especialmente rubor, comparado aos 33% do grupo placebo1.
A triptorrelina de depósito em injeção intramuscular de 3,75 mg, utilizada a cada 4 ou 6 semanas, foi efetiva no tratamento da endometriose na medida do alívio dos sintomas subjetivos, através do score revisado da Sociedade Americana de Fertilidade (rAFS), assim como na redução de endometrioma ovariano. A melhora dos sintomas dolorosos ocorreu após o primeiro mês de tratamento na maioria das pacientes, e virtualmente em todas após 8 semanas. Em 21 de 25 pacientes recebendo a laparoscopia de “second-look”, o score sAFS foi reduzido de uma média pré-tratamento de 43,44 para uma média póstratamento de 22,30 (p<0,001). Em 8 de 9 pacientes com endometriona ovariano, o diâmetro médio foi reduzido de 3,44 para 2,6 (p<0,05)2.
1 Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al: Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69(4):702-708
2 Choktanasiri W, Boonkasemsanti W, Sittisomwong T, et al: Long-acting triptorelin for the treatment of endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 1996; 54:237-243.
Puberdade Precoce
A administração de triptorrelina de depósito nas doses de 50 a 100 mcg/kg ou 3,75 mg a cada 25 ou 28 dias tem sido benéfica no tratamento da puberdade precoce central em meninos e meninas1,2,3,4 .
Em uma série de 15 meninas (idade média de 8,2 anos), com puberdade precoce central, tratadas por 2 anos com injeções intramusculares de triptorrelina (3,75 mg) a cada 4 semanas, o desenvolvimento das mamas regrediu ao normal em 1/3 e foi detido em outro terço. Entretanto, não houve efeito no desenvolvimento dos pêlos pubianos. As complicações psicológicas maiores e o constrangimento sobre as diferenças físicas dos pares melhoraram em 40% com o tratamento5 .
A redução do LH no plasma, do FSH e do estrógeno ou testosterona para níveis pré-puberais ocorreu depois de aproximadamente 1 mês de tratamento e permaneceram nestes níveis durante toda a terapia.
Nas meninas, a supressão gonadal foi correlacionada com uma diminuição no tamanho dos seios e a cessação da menstruação e do desenvolvimento dos pelos pubianos; nos meninos, os pelos pubianos diminuíram com a estabilização ou a regressão do volume testicular6,7 . A triptorrelina foi administrada por até 5 anos6 .
1Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al: Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69:702-708
2Choktanasiri W, Boonkasemsanti W, Sittisomwong T, et al: Long-acting triptorelin for the treatment of endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 1996; 54:237-243
3Lin JF, Sun CX, & Zheng HM: Gonadotropin-releasing hormone agonists and laparoscopy in the treatment of adenomyosis with infertility. Chin Med J (Engl) 2000; 113(5):442-445.
4Santoni S, Calzolari S, Ingrassia I, et al: L’analogo D-Trp-6-LH-RH associato ad un contraccettivo orale per il trattamento dell’endometriosi. G It Ost Gin 1995; 4:252-254.
5Xhrouet-Heinrichs D, Lagrou K, Heinrichs C, et al: Longitudinal study of behavioral and affective patterns in girls with central precocious puberty during long-acting triptorelin therapy. Acta Paediatr 1997; 86:808-815.
6Swaenepoel C, Chaussain JL, & Roger M: Long-term results of long-acting luteinizing-hormonereleasing hormone agonist in central precocious puberty. Horm Res 1991; 36:126-130.
7Oostdijk W, Hummelink R, Odink RJH, et al: Treatment of children with central precocious puberty by a slow-release gonadotropin-releasing hormone agonist. Eur J Pediatr 1990; 149:308-313.
Injetável
Estudos comprovam que:
Os análogos do GnRH usados durante a hiperestimulação ovariana controlada (HOC) influenciam os resultados de FIV nas pacientes com resultado prévio desfavorável. Um estudo de 728 pacientes com ciclos consecutivos falhos de FIV comparou o grupo que fez uso de agonista do GnRH triptorrelina (n=384) com o grupo que utilizou antagonista do GnRH (n=344). Este estudo concluiu que as pacientes do grupo triptorrelina (agonista do GnRH) mostrou taxa de gravidez clínica significativamente maior (20,8%) versus o grupo antagonista do GnRH (14,5%).1
A utilização dos análogos do GnRH na hiperestimulação ovariana controlada (HOC) pode influenciar a receptividade endometrial. Estudo envolvendo 712 ciclos FIV em pacientes sob hiperestimulação ovariana controlada com antagonista ou agonista do GnRH com transferência de pelo menos um embrião de alta qualidade. O estudo mostrou espessamento endometrial significativamente maior e taxa de gravidez mais elevada no grupo agonista do GnRH.2
Os análogos do GnRH influenciam os resultados de FIV de pacientes portadores da síndrome dos ovários policísticos (SOP) e submetidas a hiperestimulação ovariana controlada (HOC). Um estudo de 152 ciclos de pacientes com SOP mostrou taxa de gravidez significativamente maior, 36% no protocolo com agonista de GnRH triptorrelina (n=50) compara com 19,6% no protocolo com agonista do GnRH (n=102).3
Referência bibliográfica:
1 Orvieto R. e col., GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: their role in patients with na unfavorable prognosis apriori. Fertil Steril. 2009; 91:1378-80.
2 Orvieto R. e col., GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the role of endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008; 90:1294-6.
3 Orvieto R. e col., What is the preferred GnRH analogue for polycyst ovary syndrome patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization? Fertil Steril. 2009; 91: 1466-8.
Características Farmacológicas
Microcápsula + Injetável
Propriedades farmacodinâmicas
A triptorrelina, ingrediente ativo de Acetato de Triptorrelina, é um análogo sintético do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH).
O GnRH é um decapeptídeo que é sintetizado pelo hipotálamo e regula a biossíntese e liberação das gonadotropinas LH e FSH pela hipófise. A triptorrelina estimula com maior intensidade a pituitária a secretar LH e FSH quando comparada com a gonadorrelina, uma vez que apresenta maior duração de ação. A injeção de Acetato de Triptorrelina inicialmente resulta em uma estimulação da liberação de LH e FSH pela hipófise. O aumento dos níveis de LH e FSH vão, inicialmente, levar a um aumento das concentrações séricas de testosterona, em homens, e de estrógenos, em mulheres. Depois de prolongada estimulação, a hipófise torna-se refratária, a liberação de gonadotropinas decresce, resultando na diminuição dos esteroides sexuais para níveis menopausais ou de castração. Esses efeitos são reversíveis.
Nas mulheres, findo o tratamento, a função ovariana é recuperada. A ovulação e a menstruação se restabelecem em aproximadamente 58 e 70 dias respectivamente, após o término da terapia.
Terapeuticamente, leva a uma redução do crescimento de tumores de próstata sensíveis à testosterona em homens, e na redução da endometriose e de miomas uterinos dependentes de estrógeno em mulheres. Com relação aos miomas uterinos, o máximo benefício do tratamento é observado em mulheres anêmicas (hemoglobina inferior ou igual a 8 g/dL).
Em crianças com puberdade precoce, a concentração de estradiol ou testosterona decresce até níveis pré-puberais. Leva a uma suspensão ou até mesmo regressão dos sinais puberais e ao aumento da predição da altura na fase adulta.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração intramuscular de Acetato de Triptorrelina, as concentrações plasmáticas de triptorrelina são determinadas pela lenta degradação do polímero poli(ácido glicólico, ácido lático). O mecanismo inerente a essa forma de administração permite uma liberação lenta da triptorrelina do polímero.
Depois de aplicações I.M. e S.C. de Acetato de Triptorrelina, é registrado um rápido aumento na concentração de triptorrelina no plasma, com pico máximo nas primeiras horas. Então a concentração de triptorrelina decai notadamente dentro de 24 horas. No quarto dia o valor atinge o segundo pico máximo, caindo abaixo do limite de detecção em uma biexponencial após 44 dias. Depois da injeção S.C. o aumento de triptorrelina é mais gradual e em concentrações um tanto quanto menores do que aquelas após injeção I.M.. Depois de injeções subsequentes S.C., o declínio da concentração de triptorrelina torna-se mais longo, com valores caindo abaixo do limite de detecção, após 65 dias.
Durante o tratamento com Acetato de Triptorrelina por um período acima de 6 meses e uma administração a cada 28 dias, não houve evidências de acúmulo de triptorrelina em ambos os modos de administração.
Os valores de triptorrelina plasmática, relacionados à aplicação anterior, diminuíram para aproximadamente 100 pg/ml antes da próxima aplicação I.M. ou S.C., (valores médios) e isto leva-nos a assumir que a proporção de triptorrelina, não disponível sistemicamente, é metabolizada no local da injeção, por exemplo, por macrófagos.
Na hipófise, a triptorrelina disponível sistemicamente é inativada por clivagem N-terminal via piroglutamil-peptidase e uma endopeptidase neutra. No fígado e rins, a triptorrelina é degradada a peptídeos biologicamente inativos e aminoácidos.
40 minutos depois do término de uma infusão de 100µg de triptorrelina (por 1 hora) 3-14% da dose administrada já foi eliminada pelos rins.
Para pacientes com função renal comprometida, a adaptação e individualização da terapia com triptorrelina não é necessária, considerando o significado subordinado da eliminação renal e da ampla faixa terapêutica da triptorrelina.
Biodisponibilidade
Homens
A biodisponibilidade sistêmica do componente ativo, triptorrelina, a partir de um Depot intramuscular é 38,3% nos primeiros 13 dias. A liberação adicional é linear de 0,92% da dose diária em média. A biodisponibilidade após aplicação SC é 69% em relação à disponibilidade IM.
Após 27 dias de teste, 35,7% da dose aplicada puderam ser detectados em média, com 25,5% sendo liberada nos primeiros 13 dias e a liberação adicional sendo linear a 0,73% da dose diária em média.
Geral
Cálculos dos parâmetros cinéticos modo-dependente (t1/2, Kel, etc.) não são aplicáveis em apresentações com uma liberação prolongada do componente ativo tão acentuada.
Injetável
Propriedades farmacodinâmicas
A triptorrelina, componente ativo do Acetato de Triptorrelina, é um decapeptídeo sintético análogo do hormônio natural de liberação de gonadotropina (GnRH).
O GnRH é sintetizado no hipotálamo e regula a biossíntese e a liberação das gonadotropinas LH (hormônio luteinizante) e do FSH (hormônio folículo estimulante) pela hipófise. A triptorrelina estimula muito mais a secreção de LH e FSH pela hipófise, em comparação à gonadorrelina, e possui uma ação mais prolongada.
O aumento dos níveis de LH e de FSH nas mulheres leva, inicialmente, ao aumento na concentração de estrógeno sérico. A administração contínua de agonista de GnRH resulta na inibição da hipófise em secretar LH e FSH. Esta inibição leva a redução da esteroidogênese levando a queda na concentração de estradiol sérico a níveis de pós-menopausa ou castração.
Não foi estabelecido o exato tempo de duração da ação de Acetato de Triptorrelina, porém a supressão hipofisária é mantida por pelo menos 6 dias após a interrupção da administração.
O uso de Acetato de Triptorrelina para a indução da downregulation (supressão hipofisária) pode prevenir o aumento repentino de LH e desta forma prevenir a ovulação prematura e/ou a luteinização folicular. O uso de agonistas de GnRH para downregulation reduz as taxas de ciclos cancelados e aumenta as taxas de gravidez em ciclos de Técnicas de Reprodução Assistida (TRA).
Após a descontinuação de Acetato de Triptorrelina, é esperada a queda nos níveis de LH circulante, sendo que os níveis basais de LH retornam em aproximadamente duas semanas.
Propriedades farmacocinéticas
Os dados farmacocinéticos sugerem que após a administração subcutânea de Acetato de Triptorrelina a biodisponibilidade sistêmica da triptorrelina é próxima a 100%. A meia-vida de eliminação da triptorrelina é de 3 a 5 horas, indicando que a triptorrelina é eliminada dentro de 24 horas. O metabolismo de peptídeos de cadeia pequena e de aminoácidos ocorre primeiramente no fígado e nos rins. A triptorrelina é excretada principalmente pela urina.
Estudos clínicos indicam que é baixo o risco de acúmulo de triptorrelina em pacientes com disfunção severa hepática e renal.
Dados pré-clínicos de segurança
Em ratos tratados com triptorrelina por longos períodos de tempo, foi detectado um aumento de tumores hipofisários. Sabe-se que os análogos de LHRH induzem tumores hipofisários em roedores devido à regulação específica do sistema endócrino desses animais que é diferente da regulação em humanos.
A influência da triptorrelina sobre anormalidades hipofisárias em humanos é desconhecida e a observação oriunda dos ratos não é considerada relevante para os humanos.
A triporrelina não é teratogênica, mas existem indicações de retardo no desenvolvimento fetal e no parto em ratos.
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base nos estudos de toxicidade de doses repetidas e de genotoxicidade.