Cloridrato de Valganciclovir 450mg, caixa com 60 comprimidos revestidos - Dr. Reddy's

O cloridrato de valganciclovir é indicado para o tratamento de retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
O cloridrato de valganciclovir é indicado como profilaxia da doença por CMV em pacientes adultos e pediátricos receptores de transplante de órgãos sólidos (TOS) de risco alto (D+/R-) a risco moderado (D+/R+ ou D-/R+).

O cloridrato de valganciclovir é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao valganciclovir, ganciclovir ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Tendo em vista que o cloridrato de valganciclovir é potencialmente teratogênico e carcinogênico em humanos, devem ser adotadas precauções com o manuseio de comprimidos quebrados (vide item Advertências e Precauções). Evite contato direto dos comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou com as membranas mucosas. Caso ocorra contato, lave minuciosamente a pele com água e sabão e enxague os olhos abundantemente com água estéril ou água corrente, caso água estéril não esteja disponível.
A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.
Dose padrão
O cloridrato de valganciclovir deve ser administrado por via oral e junto com alimentos (vide itens Farmacocinética e Farmacocinética em populações especiais).
A dose e administração de cloridrato de valganciclovir devem ser seguidas rigorosamente (vide Superdose).
Pacientes adultos
Tratamento de indução para retinite por CMV em adultos
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), duas vezes ao dia, durante 21 dias. O tratamento de indução prolongado pode aumentar o risco de toxicidade na medula óssea (vide item Advertências e Precauções).
Tratamento de manutenção para retinite por CMV em adultos
Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite inativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. Os pacientes com piora da retinite podem repetir o tratamento de indução (vide Tratamento de indução para retinite por CMV em pacientes adultos).
Tratamento para retinite por CMV em pacientes pediátricos
A eficácia e segurança de cloridrato de valganciclovir no tratamento da retinite por CMV ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos controlados com pacientes pediátricos.
Prevenção da doença causada pelo CMV no transplante de órgãos
Em pacientes receptores de transplante renal, a dose recomendada é 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 200º dia pós-transplante.

Em pacientes receptores de transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 100º dia pós-transplante.
Pacientes pediátricos
Prevenção da doença causada pelo CMV no transplante de órgãos
Antes da prescrição, os pacientes pediátricos devem ser avaliados quanto à capacidade de engolir os comprimidos inteiros.Em pacientes pediátricos receptores de transplante de órgão sólido a partir de 4 meses, com risco de desenvolvimento da doença causada pelo CMV, a dose recomendada é baseada na área de superfície corporal (BSA) e depuração de creatinina derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS).
Deve-se utilizar a seguinte equação: Dose pediátrica (mg) = 7 × BSA × CrCLS (vide fórmulas de Mosteller BSA e CrCLS a seguir).
Caso o cálculo do CrCLS exceda 150 mL/min/1,73m2, deve-se utilizar o valor máximo de 150 mL/min/1,73m2
na equação.

Princípio ativo: cada comprimido revestido contém 496,3 mg de cloridrato de valganciclovir (equivalente à 450 mg de valganciclovir).
Excipientes: povidona, crospovidona, celulose microcristalina, cloreto de metileno, estearato de magnésio, mistura de revestimento (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho e polissorbato).

Experiência de superdose com valganciclovir e com ganciclovir intravenoso
Espera-se que a superdose de valganciclovir também possa resultar em aumento da toxicidade renal (vide itens Advertências e Precauções e Posologia).
Relatos de superdose com ganciclovir intravenoso, com alguns desfechos fatais, provêm de estudos clínicos e da experiência pós comercialização. Em alguns desses casos, não foram relatados eventos adversos. A maioria dos pacientes apresentou um ou mais dos seguintes eventos adversos:
– toxicidade hematológica: mielossupressão incluindo pancitopenia, falência da medula óssea, leucopenia, neutropenia e granulocitopenia;
– hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática;
– toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal preexistente, lesão renal aguda e creatinina elevada;
– toxicidade gastrintestinal: dor abdominal, diarreia e vômito;
– neurotoxicidade: tremor generalizado e convulsão.
A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas para reduzir a concentração plasmática do fármaco em pacientes que tenham recebido superdose de valganciclovir (vide item Farmacocinética em populações especiais).
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentosas com cloridrato de valganciclovir
Valganciclovir é o pró-fármaco de ganciclovir; portanto, as interações associadas ao ganciclovir são esperadas para cloridrato de valganciclovir.

Interações medicamentosas com ganciclovir
Imipenem-cilastatina: Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam ganciclovir e imipenem-cilastatina concomitantemente e uma interação farmacodinâmica entre esses dois medicamentos não pode ser descartada. Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais (vide item Advertências e Precauções).

Interações medicamentosas potenciais
A toxicidade pode ser aumentada quando ganciclovir / valganciclovir é administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem mielossupressores ou por estarem associados à insuficiência renal. Isso inclui análogos de nucleosídeos (ex.: zidovudina, didanosina, estavudina), imunossupressores (ex.: ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila), agentes antineoplásicos (ex.: doxorrubicina, vimblastina, vincristina, hidroxiureia), anti-infecciosos (ex.: trimetoprima/sulfonamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina) e interferons peguilados / ribavirina. Portanto, esses medicamentos só devem ser
considerados para uso concomitante com valganciclovir se os potenciais benefícios superarem os riscos potenciais (vide item Advertências e Precauções).

Zidovudina: zidovudina e ganciclovir possuem o potencial de causar neutropenia e anemia; pode haver uma interação farmacodinâmica durante a administração concomitante desses medicamentos e alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante na dose completa (vide item Advertências e Precauções).

Didanosina: as concentrações plasmáticas da didanosina encontradas foram consistentemente aumentadas, quando administrada com ganciclovir i.v. Em doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se aumento da ASC da didanosina que variou de 38% a 67%, confirmando uma interação farmacocinética durante a administração concomitante desses medicamentos. Não se observou efeito significativo sobre as concentrações de ganciclovir.
Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade por didanosina (por exemplo, pancreatite) (vide item Advertências e Precauções).

Probenecida: a probenecida administrada com ganciclovir oral resultou em diminuição estatisticamente significativa da depuração renal de ganciclovir (20%), levando a aumento estatisticamente significativo da exposição (40%). Essas mudanças foram consistentes com o mecanismo de interação que envolve excreção tubular renal competitiva. Portanto, os pacientes que recebem probenecida e valganciclovir devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade por ganciclovir.

Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O valganciclovir é um L-valil éster (pró-fármaco) de ganciclovir o qual, após administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus do herpes, in vitro e in vivo. Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela-zóster (VZV) e o vírus da hepatite B.
Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela quinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas quinases celulares, para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isso ocorre nas células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é muito
dependente da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato ao DNA viral pela DNA polimerase viral e pela incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral, causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50 antiviral típico contra o CMV in vitro encontra-se na faixa de 0,08 μM (0,02 mcg/mL) até 14 μM (3,5 mcg/mcL).
O efeito antiviral de cloridrato de valganciclovir foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e com diagnóstico recente de retinite causada pelo CMV (estudo clínico WV15376). A prevalência do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com cloridrato de valganciclovir.

Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV e CMV, em pacientes com AIDS e retinite causada por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.
Os parâmetros que controlam a exposição de ganciclovir a partir de valganciclovir são biodisponibilidade e função renal. A
biodisponibilidade de ganciclovir a partir de valganciclovir é comparável em todas as populações estudadas (pacientes adultos e pediátricos). A exposição sistêmica de ganciclovir em pacientes receptores de transplante de coração, rim e fígado foi similar após administração oral de valganciclovir, conforme algoritmo de dose para função renal em adultos e algoritmo de dose para pacientes pediátricos (vide item Posologia).

A proporcionalidade da dose em relação à ASC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2.625 mg, foi demonstrada somente quando administrada no estado alimentado.

Absorção
A biodisponibilidade de ganciclovir, a partir de cloridrato de valganciclovir, é dez vezes maior que a partir de cápsulas de ganciclovir.
O valganciclovir é o pró-fármaco do ganciclovir, e é bem absorvido no trato gastrintestinal e rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado para ganciclovir. A biodisponibilidade de ganciclovir, a partir da administração oral de valganciclovir, é de aproximadamente 60% no estado em jejum. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, com valores da ASC 0-24h e Cmáx de, aproximadamente, 1% e 3% daquelas do ganciclovir, respectivamente.

Efeito de alimentos
Quando os comprimidos de cloridrato de valganciclovir foram administrados na dose recomendada de 900mg, foram observados aumentos no valor médio da ASC24 de ganciclovir (aproximadamente 30%) e no valor médio da Cmáx de ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, é recomendável que cloridrato de valganciclovir seja administrado com alimentos (vide item Posologia).

Distribuição
Devido à rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação proteica de valganciclovir não foi determinada. A ligação de ganciclovir às proteínas plasmáticas é de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/mL. O volume de distribuição de ganciclovir no estado de equilíbrio, após administração intravenosa, foi de 0,680 ± 0,161 L/kg.

Metabolismo
O valganciclovir é rapidamente hidrolisado à ganciclovir. Outros metabólitos não foram detectados. Nenhum metabólito de ganciclovir radiomarcado administrado por via oral (dose única de 1.000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.

Eliminação
Após uma dose de cloridrato de valganciclovir, excreção renal de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de cloridrato de valganciclovir. A depuração renal responde por 81,5% ± 22% da depuração sistêmica de ganciclovir.

Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou em decréscimo na depuração de ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal (vide item Instruções de dose em populações especiais e Advertências e Precauções).
Para pacientes em hemodiálise (ClCr < 10 mL/min), recomenda-se o uso de ganciclovir intravenoso no lugar de cloridrato de valganciclovir, pois a dose individual de cloridrato de valganciclovir requerida para esses pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide item Instruções de dose em situações especiais e Advertências e precauções). Aproximadamente metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise é removida durante o procedimento. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do ganciclovir a partir do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de quatro partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de, aproximadamente, 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A ASC0-24h de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.

População geriátrica
As características farmacocinéticas de cloridrato de valganciclovir em pacientes idosos não foram estabelecidas. A função renal deve ser avaliada antes e durante a administração de cloridrato de valganciclovir nestes pacientes, pois indivíduos idosos têm frequentemente uma taxa de filtração glomerular reduzida.

Pacientes com fibrose cística

Em um estudo farmacocinético de fase I, a exposição a ganciclovir no estado de equilíbrio foi avaliada em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (n=31) que estavam recebendo 900 mg/dia de cloridrato de valganciclovir como parte da profilaxia pós-transplante. O estudo indicou que a presença de fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica global média a ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição a ganciclovir em receptores de
transplante de pulmão foi comparável à exposição demonstrada como sendo eficaz na prevenção da doença por CMV em outros pacientes receptores de transplante de órgãos sólido.

Pacientes pediátricos – prevenção da doença por CMV no transplante
A farmacocinética de ganciclovir foi avaliada após a administração de valganciclovir em 63 pacientes pediátricos de transplante de órgãos sólidos com idades entre 4 meses e 16 anos e em 16 pacientes pediátricos de transplante de coração com menos de 4 meses de idade. Nestes estudos, os pacientes receberam doses orais de valganciclovir para solução oral ou comprimidos) para produzir exposição equivalente a uma dose de 900 mg de adulto. A farmacocinética de ganciclovir foi semelhante entre os tipos de órgãos e faixas etárias. Com base em uma avaliação farmacocinética da população, a depuração é influenciada pelo peso corporal e função
renal, enquanto que os volumes de distribuição central e periférica foram influenciados pelo peso (vide item Posologia). A depuração total média foi 5,3 L/h (88,3 mL/min) para um paciente com depuração de creatinina de 70,4 mL/min. O valor médio de Cmáx, ASC e meia-vida de ganciclovir por idade e tipo de órgão em estudos que utilizaram o algoritmo de dosagem pediátrica de valganciclovir estão listados na Tabela 2. Em relação aos pacientes adultos transplantados, os valores de ASC em pacientes pediátricos foram ligeiramente aumentados, mas mantiveram-se dentro do intervalo considerado seguro e eficaz em adultos.
Tabela 2 – Resumo da farmacocinética média (±DP) de ganciclovir em pacientes pediátricos estimada por modelo por grupo etário
Órgão Parâmetro
farmacocinético
Grupo etário
< 4 meses 4 meses a ≤ 2 anos > 2 anos a <12 anos ≥ 12 anos
Coração
(N=26)
N 14b 6 2 4
AUC0-24h
(mcg.
h/mL)
66,3(20,5)c 55,4 (22,8) 59,6 (21,0) 60,6 (25,0)
Cmax (mcg/mL) 10,8 (3,30) 8,2 (2,5) 12,5 (1,2) 9,5 (3,3)
t1/2 (h) 3,5 (0,87) 3,8 (1,7) 2,8 (0,9) 4,9 (0,8)
Rim
(N=31)
N
Não aplicável
2 10d,e 1
9
AUC0-24h
(mcg.
h/mL)
67,6 (13,0) 55,9 (12,1) 47,8 (12,4)
Cmax (mcg/mL) 10,4 (0,4) 8,7 (2,1) 7,7 (2,1)
t1/2 (h) 4,5 (1,5) 4,8 (1,0) 6,0 (1,3)
Fígado
(N=17)
N
Não aplicável
9 6 2
AUC0-24h
(mcg.
h/mL)
69,9 (37,0) 59,4 (8,1) 35,4 (2,8)
Cmax (mcg/mL) 11,9 (3,7) 9,5 (2,3) 5,5 (1,1)
t1/2 (h) 2,8 (1,5) 3,8 (0,7) 4,4 (0,2)
N= número de pacientes
a
Parâmetros farmacocinéticosforam estimados utilizando modelo farmacocinética populacional.
b
14 Pacientes de transplante de coração com 26 a 124 dias de idade foram incluídos no desenvolvimento do modelo de farmacocinética populacional.
c
19 observações, alguns pacientes contribuíram com mais de um valor.
d
Houve um paciente neste grupo etário que recebeu transplante de rim e fígado. O perfil farmacocinético deste paciente não foi
incluído na tabela, visto que não é possível determinar se os efeitos observados são do transplante de rim / fígado ou nenhum deles.
e
Os perfis farmacocinéticos para dois pacientes neste grupo etário que receberam transplantes de rim não foram incluídos nesta
tabela, visto que os dados foram determinados como não-avaliáveis.

O cloridrato de valganciclovir deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Prazo de validade
O cloridrato de valganciclovir possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, válido por 30 dias.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida.
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.
Os comprimidos revestidos de cloridrato de valganciclovir são ovais, de coloração cor-de-rosa, com “RDY” gravado de um lado e“762” do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.5143.0049
Farmacêutico Responsável:
Fabíola F. Rorato CRF – SP N° 38.718
Fabricado por:
Dr. Reddy’s Laboratories Limited,
Formulations Technical Operations Unit III,
Survey No.41, Bachupally Village,
Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri district,
500 090, Telangana State, India
Importado por:
Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Guido Caloi, 1.985 – Gp 11
Jd. São Luís, São Paulo-SP

CEP: 05802-140
CNPJ: 03.978.166/0001-75
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA