Xospata 40mg, 84 comprimidos revestidos

Se você tiver alergia (hipersensibilidade) ao gilteritinibe ou a qualquer um dos outros componentes deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Fale imediatamente com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro:

• Se tiver algum dos seguintes sintomas: febre, dificuldade de respirar, erupção na pele, tontura, vertigem, aumento rápido de peso, inchaço dos braços ou pernas. Esses podem ser sinais de uma condição chamada síndrome de diferenciação. A síndrome de diferenciação pode ocorrer a qualquer momento durante os 3 primeiros meses do tratamento com Xospata a partir do primeiro dia após o início. Se isso ocorrer, seu médico monitorará você e poderá lhe dar medicamento(s) para tratar esse distúrbio. O médico pode também interromper o tratamento com Xospata até que os sintomas diminuam, se você tiver uma convulsão ou rápido agravamento dos sintomas, tais como dor de cabeça, déficit de atenção, confusão mental, visão turva ou outros problemas visuais. Esses podem ser sinais de uma condição chamada chamada PRES. Seu médico pode fazer um exame para verificar se você desenvolveu síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES) e suspenderá o tratamento com Xospata se a PRES for confirmada.

Antes de começar a usar o Xospata, fale com seu médico ou profissional de saúde sobre todas as suas doenças, inclusive:

• Se você tem distúrbio do ritmo cardíaco, como batimentos cardíacos irregulares ou uma doença chamada síndrome do QT prolongado.
• Se você tem um histórico de baixos níveis dos sais minerais potássio ou magnésio no sangue, já que isso pode aumentar o risco de arritmia cardíaca
• Se você tem dor intensa na parte superior do abdome e nas costas, náusea e vômito. Esses podem ser sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite).

Monitoramento adicional durante o tratamento com Xospata

Seu médico realizará exames de sangue regulares antes e durante o tratamento com Xospata. Seu médico também verificará regularmente sua função cardíaca antes e durante o tratamento.

Crianças e adolescentes

Não dê Xospata a crianças e adolescentes com menos de 18 anos, porque não se sabe se este medicamento é seguro e eficaz neste grupo etário.

Se alguma das observações acima se aplicar a você ou se não tiver certeza, fale com seu médico antes de tomar o medicamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez – Categoria C

Xospata pode prejudicar o feto e não deve ser usado durante a gravidez. Mulheres que estejam tomando Xospata e tenham possibilidade de engravidar devem utilizar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com Xospata e por no mínimo 6 meses após o término do tratamento. Homens que estejam tomando Xospata cujas parceiras tenham possibilidade de engravidar devem utilizar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com Xospata e por no mínimo 4 meses após o término do tratamento.

Não se tem conhecimento se Xospata passa para o leite materno, podendo prejudicar seu bebê. Você não deve amamentar -durante o tratamento com Xospata e por pelo menos 2 meses após o término do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação de um médico ou cirurgião-dentista.

Se estiver grávida, achar que pode estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, aconselhe-se com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento.

Dirigir veículos e operar máquinas

Você poderá sentir tontura após tomar Xospata. Se isso acontecer, não dirija nem opere máquinas.

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todo mundo os tenha.

Alguns possíveis efeitos colaterais podem ser graves:

• Síndrome de diferenciação. Entre imediatamente em contato com seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas: febre, dificuldade de respirar, erupção na pele, tontura, vertigem, aumento rápido de peso, inchaço dos braços ou pernas. Esses podem ser sinais de uma condição chamada síndrome de diferenciação (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas).
• Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES). Entre em contato com seu médico imediatamente se tiver uma convulsão, dor de cabeça com rápido agravamento, confusão mental ou problemas visuais. Ocorrem relatos pouco comuns de uma condição que afeta o cérebro em pacientes tratados com Xospata, chamada PRES (pode afetar 1 em cada 100 pessoas).
• Problemas do ritmo cardíaco (prolongamento do intervalo QT). Entre em contato com seu médico imediatamente caso tenha uma alteração nos seus batimentos cardíacos, ou caso sinta tontura, vertigem ou desmaio. Xospata pode ocasionar um problema cardíaco chamado prolongamento do intervalo QT (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas).

Outros possíveis efeitos colaterais

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Diarreia.
• Náusea.
• Constipação.
• Cansaço.
• Inchaço devido à retenção de líquido (edema).
• Perda de energia, fraqueza (astenia).
• Resultados anormais de exames de sangue: níveis elevados de creatinofosfoquinase (indicativo da função muscular ou cardíaca), alaninaaminotransferase (ALT), aspartato-aminotransferase (AST) e/ou fosfatase alcalina (indicativos da função hepática), baixos níveis de cálcio e sódio.
• Dor nas extremidades.
• Dor articular (artralgia).
• Dor muscular (mialgia).
• Tosse.
• Dificuldade para respirar (dispneia).
• Tontura.
• Pressão arterial baixa (hipotensão).
• Diminuição de glóbulos brancos, acompanhada por febre (neutropenia febril).
• Danos aos nervos (neuropatia).
• Dor de cabeça.
• Inflamação do trato digestório (mucosite).
• Vômito.
• Dor abdominal.
• Febre.
• Erupção da pele.
• Problemas oculares.
• Distúrbio do sono que leva a dificuldades para dormir (insônia).
• Perda ou alteração do paladar (disgeusia).

Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Acúmulo de líquido ao redor do coração que, quando grave, pode diminuir a capacidade do coração de bombear o sangue (derrame pericárdico).
• Parada cardíaca.
• Vaga sensação de desconforto, mal-estar (indisposição).
• Reação alérgica grave que ameaça a vida, por exemplo, inchaço na boca, língua, rosto e garganta, coceira, urticária (reação anafilática).
• Rigidez muscular (quando os músculos estão tensos e há dificuldade em movêlos como de costume).
• Diminuição da urina, inchaço nas pernas (sinais de repentina insuficiência renal).
• Insuficiência cardíaca (uma condição progressiva na qual o músculo cardíaco é incapaz de bombear sangue suficiente para atender às necessidades de sangue e oxigênio do corpo).
• Inflamação do pericárdio, a fina membrana em forma de saco que circunda o coração (pericardite).

Como relatar efeitos colaterais

Se algum dos efeitos colaterais se tornar grave, ou se você notar qualquer efeito colateral não listado nesta bula, informe seu médico, dentista ou farmacêutico.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada comprimido revestido contém:

44,2 mg de hemifumarato de gilteritinibe, equivalente a 40 mg de gilteritinibe.

Excipientes: manitol (E421), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, estearato de magnésio, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Se você ingerir mais comprimidos do que os prescritos, pare de tomar Xospata e entre em contato com seu médico. Você pode ter um risco maior de efeitos colaterais.

Vá até um serviço de emergência, levando a caixa e a bula deste produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico caso esteja tomando, tenha tomado recentemente ou talvez venha a tomar outros medicamentos. Xospata pode afetar a forma como esses medicamentos agem ou esses medicamentos podem afetar o modo como Xospata age.

Em especial, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos utilizados no tratamento de tuberculose, como rifampicina;
• Medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia, como fenitoína;
• Medicamentos utilizados no tratamento de infecções por fungos, como voriconazol, posaconazol ou itraconazol;
• Medicamentos utilizados no tratamento de infecções bacterianas, como eritromicina, claritromicina ou azitromicina;
• Medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta (hipertensão), tais como captopril ou carvedilol;
• Medicamentos utilizados no tratamento de infecções relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), como o ritonavir;
• Medicamentos usados no tratamento da depressão, como escitalopram, fluoxetina ou sertralina.
• Erva-de-são-joão (também chamada de Hypericum perforatum), medicamento fitoterápico utilizado no tratamento da depressão;

Se você normalmente toma algum desses medicamentos, seu médico poderá substituílo, prescrevendo um medicamento diferente durante o tratamento com Xospata.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínicas

LMA recidivada ou refratária

A eficácia e a segurança foram avaliadas no estudo de fase 3 com controle ativo (2215- CL-0301) e dois estudos secundários de fase 1/2 com aumento da dose (2215-CL-0101 e 2215-CL-0102).

Estudo ADMIRAL (2215-CL-0301)

O estudo ADMIRAL é um estudo clínico de Fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado de pacientes adultos com LMA recidivada ou refratária com mutação do FLT3 identificada por teste diagnóstico. Neste estudo 371 pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber gilteritinibe ou uma das seguintes quimioterapias de resgate (247 no grupo de gilteritinibe e 124 no grupo de quimioterapia de resgate).

• Citarabina 20 mg duas vezes ao dia por via subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) durante 10 dias (dias 1 a 10) (LoDAC);
• Azacitidina 75 mg/m2 uma vez ao dia por via SC ou IV durante 7 dias (dias 1 a 7);
• Mitoxantrona 8 mg/m2 , etoposídeo 100 mg/m2 e citarabina 1000 mg/m2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 1 a 5) (MEC);
• Fator estimulador de colônias de granulócitos 300 mcg/m2 uma vez ao dia por via SC durante 5 dias (dias 1 a 5), fludarabina 30 mg/m2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 2 a 6), citarabina 2000 mg/m2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 2 a 6) e idarrubicina 10 mg/m2 uma vez ao dia por via IV durante 3 dias (dias 2 a 4) (FLAG-Ida).

Os pacientes incluídos eram recidivados ou refratários após a terapia de primeira linha para a LMA e foram estratificados de acordo com a resposta ao tratamento prévio para LMA e quimioterapia pré-selecionada, ou seja, de alta ou baixa intensidade. Embora o estudo incluísse pacientes com várias anormalidades citogenéticas relacionadas à LMA, foram excluídos pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) ou LMA relacionada à terapia.

O gilteritinibe foi administrado por via oral com uma dose inicial de 120 mg por dia até uma toxicidade inaceitável ou ausência de benefício clínico. Foram permitidas reduções da dose para 80 mg (24,4%) para controle de reações adversas e aumentos da dose para 200 mg (31,7%) para pacientes que não responderam à dose inicial de 120 mg.

Dos pacientes que foram pré-selecionados para receber quimioterapia de resgate, 60,5% foram randomizados para alta intensidade e 39,5% para baixa intensidade. MEC e FLAG-Ida (esquemas de alta intensidade) foram administrados por até dois ciclos, dependendo da resposta ao primeiro ciclo. LoDAC e azacitidina (esquemas de baixa intensidade) foram administrados em ciclos contínuos de 4 semanas até toxicidade inaceitável ou ausência de benefício clínico.

As características demográficas e os parâmetros basais estavam bem equilibrados entre os dois grupos do tratamento. A idade mediana na randomização foi de 62 anos (entre 20 e 84 anos) no grupo de gilteritinibe e de 62 anos (entre 19 e 85 anos) no grupo de quimioterapia de resgate. No estudo, 42% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 12% tinham 75 anos ou mais. Cinquenta e quatro por cento dos pacientes eram mulheres. A maioria dos pacientes no estudo era de brancos (59,3%); 27,5% de asiáticos, 5,7% de negros, 4% de outras raças e 3,5% de etnias desconhecidas. A maioria dos pacientes (83,8%) apresentou uma pontuação do status de desempenho ECOG igual a 0 ou 1. Os pacientes tiveram as seguintes mutações confirmadas: FLT3-ITD apenas (88,4%), FLT3-TKD apenas (8,4%) ou FLT3-ITD e FLT3-TKD (1,9%). Doze por cento dos pacientes receberam tratamento prévio com outro inibidor de FLT3. A maioria dos pacientes tinha LMA com risco citogenético intermediário (73%), 10% tinham risco desfavorável, 1,3% risco favorável e 15,6%, risco citogenético não classificado.

Antes do tratamento com gilteritinibe, 39,4% dos pacientes tinham LMA refratária primária e a maioria desses pacientes foi classificada como refratária após 1 ciclo de quimioterapia de indução, 19,7% tinham LMA recidivada após transplante de célulastronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico e 41% tinham LMA recidivada sem TCTH alogênico.

O desfecho primário de eficácia da análise final foi a sobrevida global (SG) da população ITT (intenção de tratar), mensurada desde a data da randomização até o óbito por qualquer causa (número de eventos analisados = 261). Os pacientes randomizados para o grupo de gilteritinibe apresentaram uma sobrevida consideravelmente mais longa, quando comparados ao grupo de quimioterapia (HR 0,637; IC de 95% 0,490– 0,830; valor de p unilateral: 0,0004. A sobrevida global mediana foi de 9,3 meses para os pacientes que estavam recebendo gilteritinibe e de 5,6 meses para os que estavam recebendo quimioterapia (Tabela 1, Figura 1).

Tabela 1. Estudo ADMIRAL – Sobrevida global em pacientes com LMA recidivada ou refratária

Figura 1. Método de Kaplan-Meier de sobrevida global no Estudo ADMIRAL

Uma análise modificada da sobrevida livre de eventos (SLE), definida como falha para a obtenção de remissão completa composta (RCc) com falhas designadas como um evento no Dia 1 do estudo, recidiva ou óbito decorrente de qualquer causa, incluindo eventos e início de novos tratamentos para leucemia relatados em um acompanhamento de longo prazo, mostrou uma melhora com mediana de 2,3 meses para o Hemifumarato de Gilteritinibe versus 0,7 mês para a quimioterapia de resgate HR 0,499 (IC de 95% 0,387, 0,643) e valor de p unilateral <0,0001.

A eficácia foi respaldada pela taxa de remissão completa (RC)/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh), duração de RC/RCh (DOR) (Tabela 2) e taxa de conversão da dependência de transfusão para a independência de transfusão.

Tabela 2. Resultados de eficácia em pacientes com LMA recidivada ou refratária (Estudo ADMIRAL)

IC: intervalo de confiança; NE: não estimável
a. RC foi definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 /L, plaquetas ≥ 100 x 109 /L, contagem diferencial normal da medula com < 5% de blastos, independência de transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas e nenhuma evidência de leucemia extramedular.
b. A taxa de IC de 95% foi calculada com o uso do método exato, com base na distribuição binomial.
c. DOR foi definida como o tempo desde a data da primeira RC ou RCh até a data de uma recidiva documentada de qualquer tipo.
d. RCh foi definida como blastos da medula < 5%, recuperação hematológica parcial, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,5 x 10⁹ /L e plaquetas ≥ 50 x 10⁹/L, nenhuma evidência de leucemia extramedular e não poderia ter sido classificada como RC.
e. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

Para os pacientes que obtiveram RC/RCh, o tempo mediano até a primeira resposta foi de 3,7 meses (intervalo: 0,9 a 10,6 meses) no grupo de gilteritinibe e de 1,2 mês (intervalo: 1 a 2,6 meses) no grupo da quimioterapia de resgate. O tempo mediano até a melhor resposta de RC/RCh foi de 3,8 meses (intervalo: 0,9 a 16 meses) no grupo de gilteritinibe e de 1,2 mês (intervalo: 1 a 2,6 meses) no grupo da quimioterapia de resgate.

Entre os 197 pacientes que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 68 (34,5%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 49 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 29 (59,2%) continuaram independentes de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal.

Estudo CHRYSALIS (2215-CL-0101)

O estudo CHRYSALIS é um estudo clínico aberto, multicêntrico e com escalonamento de dose que investiga a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da terapia com gilteritinibe em pacientes com LMA recidivada ou refratária com mutação no gene FLT3. As mutações no gene FLT3 foram identificadas por resultados locais.

Os pacientes foram incluídos em uma de sete coortes de escalonamento de dose ou expansão de dose, atribuídos para receber gilteritinibe uma vez ao dia em um dos níveis de doses a seguir: 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 200 mg, 300 mg ou 450 mg. Os pacientes foram avaliados quanto à expansão da coorte com base na segurança e tolerabilidade, inibição de FLT3 em estudos de correlação e atividade antileucêmica.

Neste estudo, 12 pacientes e 56 pacientes receberam gilteritinibe em um nível de dose diária de 80 mg e 120 mg, respectivamente. Os resultados de eficácia são apresentados de acordo com a dose aprovada.

No grupo de dose diária de 80 mg, a idade mediana dos pacientes era de 53 anos (intervalo: 21 a 71 anos), a maioria dos pacientes apresentava uma pontuação do status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (58,3%) e a maioria dos pacientes apresentava mutações FLT3-ITD (83,3%); 8,3% apresentavam apenas a mutação FLT3-TKD e 8,3% apresentavam as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD. Dos pacientes com informações de raça, 75% eram caucasianos. No estudo, 58% eram do sexo feminino e 58,3% receberam três ou mais regimes antineoplásicos anteriores. No grupo de dose diária de 120 mg, a idade mediana dos pacientes era de 59 anos (intervalo: 23 a 87 anos), a maioria dos pacientes apresentava uma pontuação do status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (73,2%) e a maioria dos pacientes apresentava mutações FLT3-ITD (83,9%); 10,7% apresentavam apenas a mutação FLT3-TKD e 5,4% apresentavam as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD. Dos pacientes com informações de raça, 87,5% eram caucasianos. No estudo, 54% eram do sexo feminino e 42,9% receberam três ou mais regimes antineoplásicos anteriores.

A eficácia foi respaldada pela taxa de remissão completa (RC)/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh), duração de RC/RCh (DOR) e taxa de conversão da dependência de transfusão para a independência de transfusão. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de Eficácia em Pacientes com LMA Recidivada ou Refratária (Estudo CHRYSALIS)

IC: intervalo de confiança; NE: não estimável; NR: não alcançado; NA: não disponível
a. RC foi definida como contagem absoluta de neutrófilos > 1,0 x 10⁹ /L, plaquetas ≥ 100 x 10⁹ /L, contagem diferencial normal da medula com < 5% de blastos, independência de transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas e nenhuma evidência de leucemia extramedular.
b. A taxa de IC de 95% foi calculada com o uso do método exato, com base na distribuição binomial.
c. DOR foi definida como o tempo desde a data da primeira RC ou RCh até a data de uma recidiva documentada de qualquer tipo.
d. RCh foi definida como blastos da medula < 5%, recuperação hematológica parcial, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,5 x 10⁹ /L e plaquetas ≥ 50 x 10⁹ /L, nenhuma evidência de leucemia extramedular e não poderia ter sido classificada como RC.
e. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

Para os pacientes que obtiveram RC/RCh, o tempo mediano até a primeira resposta de RC/RCh foi de 1,9 meses (intervalo: 0,9 a 4,6 meses) no grupo de 80 mg e 1,9 meses (intervalo: 1 a 9,2 meses) no grupo de 120 mg. O tempo mediano até a melhor resposta de RC/RCh foi de 1,9 meses (intervalo: 0,9 a 10,4 meses) no grupo de 80 mg e 2,1 meses (intervalo: 1 a 12 meses) no grupo de 120 mg.

Entre os 10 pacientes do grupo de 80 mg que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 3 (30,0%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 2 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas no período basal, 1 (50,0%) continuou independente de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. De modo semelhante, entre os 52 pacientes do grupo de 120 mg que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 11 (21,2%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 4 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas no período basal, 3 (75,0%) continuaram independentes de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal.

Referências bibliográficas

Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, openlabel, phase 1-2 study . Lancet Oncol. 2017; (1470-2045).
Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib Significantly Prolongs Overall Survival in Patients With FLT3-Mutated (FLT3mut+) Relapsed/Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the Phase 3 ADMIRAL Trial [abstract]. 2019 Abstract # CT184.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, código ATC: L01XE54.

Mecanismo de ação

O fumarato de gilteritinibe é um inibidor de FLT3 e AXL.

Gilteritinibe inibe a sinalização do receptor FLT3 e a proliferação em células com expressão exógena de FLT3, inclusive FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y, além de induzir apoptose em células leucêmicas com expressão de FLT3-ITD.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos pacientes com LMA recidivada ou refratária que estavam recebendo gilteritinibe 120 mg, uma inibição substancial (> 90%) de fosforilação de FLT3 foi rápida (até 24 horas após a primeira dose) e sustentada, conforme caracterizado por um ensaio da atividade inibitória plasmática (PIA) ex vivo.

Intervalo QT prolongado

Foi observado um aumento relacionado à concentração na alteração do valor basal do QTcF em todas as doses de gilteritinibe de 20 a 450 mg. A alteração média prevista em relação ao valor basal do QTcF na C_máx média em estado de equilíbrio (282,0 ng/mL) na dose diária de 120 mg foi de 4,96 ms com um IC unilateral superior de 95% = 6,20 ms.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de gilteritinibe, picos de concentrações plasmáticas são observados em um tmáx mediano de cerca de 4 a 6 horas em voluntários sadios e pacientes com LMA recidivada ou refratária. O gilteritinibe sofre uma absorção de primeira ordem com uma taxa de absorção estimada (ka) de 0,43 h-1 e um tempo de latência de 0,34 hora, com base na modelagem farmacocinética populacional. A concentração máxima (C_máx) mediana em estado de equilíbrio é de 282,0 ng/mL (CV% = 50,8) e a área sob a curva de concentração plasmática durante um intervalo de administração de 24 horas (AUC_0-24) é de 6180 ng·h/mL (CV% = 46,4) após a dose de 120 mg de gilteritinibe uma vez ao dia.

Níveis plasmáticos em estado de equilíbrio são alcançados em até 15 dias de administração uma vez ao dia com acúmulo aproximado de 10 vezes.

Efeito dos alimentos

Em adultos saudáveis, a C_máx e a AUC de gilteritinibe diminuíram cerca de 26% e menos de 10%, respectivamente, quando uma dose única de 40 mg de gilteritinibe foi coadministrada com uma refeição com alto teor de gordura, comparado à exposição à gilteritinibe em jejum. O t_máx mediano foi atrasado 2 horas quando gilteritinibe foi administrado com uma refeição com alto teor de gordura.

Distribuição

A estimativa populacional do volume de distribuição central e periférico foi de 1092 L e 1100 L, respectivamente. Esses dados indicam que o gilteritinibe distribui-se amplamente fora do plasma, o que pode indicar extensa distribuição tecidual. A ligação às proteínas plasmáticas in vivo em seres humanos é de aproximadamente 90% e o gilteritinibe liga-se principalmente à albumina.

Biotransformação

Com base em dados in vitro, o gilteritinibe é metabolizado principalmente via CYP3A4. Os principais metabólitos em seres humanos incluem M17 (formado via Ndesalquilação e oxidação), M16 e M10 (ambos formados por N-desalquilação) e foram observados em animais. Nenhum desses três metabólitos excedeu 10% da exposição global ao composto original. A atividade farmacológica dos metabólitos com relação aos receptores FLT3 e AXL é desconhecida.

Interações medicamentosas dos transportadores

Experimentos in vitro demonstraram que o gilteritinibe é um substrato da P-gp e pode inibir a BCRP e P-gp no intestino delgado, OCT1 no fígado e MATE1 no rim em concentrações clinicamente relevantes.

Eliminação

Após uma dose única de gilteritinibe marcado com [¹⁴C], o gilteritinibe é excretado principalmente nas fezes, com 64,5% da dose total recuperada nas fezes.

Aproximadamente 16,4% da dose total foram eliminados na urina como medicamento inalterado e metabólitos. As concentrações plasmáticas do gilteritinibe caíram de maneira biexponencial com uma estimativa média de meia-vida na população de 113 horas. A depuração aparente estimada (CL/F) com base no modelo farmacocinético populacional é de 14,85 L/h.

Linearidade/não linearidade

Em geral, o gilteritinibe apresentou farmacocinética linear e proporcional às doses após a administração de dose única e múltiplas doses que variaram de 20 a 450 mg em pacientes com LMA recidivada ou refratária.

Dados de segurança pré-clínicos

Farmacologia de segurança

Em ratos foram observados: diminuição do fluxo urinário na dose de 30 mg/kg e em doses mais altas e redução do volume de fezes na dose de 100 mg/kg. Em cães foram observados: presença de sangue oculto nas fezes na dose de 10 mg/kg e em doses mais altas, diminuição da concentração de cálcio no sangue na dose de 30 mg/kg e salivação e aumento seguido de diminuição da concentração de cálcio no sangue na dose de 100 mg/kg. Essas alterações foram observadas nos níveis de exposição do plasma semelhantes ou inferiores aos níveis de exposição clínica.

Toxicidade de doses repetidas

Nos estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães, os órgãos mais afetados pela toxicidade foram o trato gastrintestinal (hemorragia em cães), sistema linfohematopoiético (necrose linfocítica e hipocelularidade da medula óssea com alterações nos parâmetros hematológicos), olho (inflamação e opacidade do cristalino em ratos, alteração do fundo de olho em cães e vacuolização da retina), pulmão (pneumonia intersticial em ratos e inflamação em cães), rim (alterações do túbulo renal com reação positiva de sangue oculto na urina) e fígado (vacuolização dos hepatócitos), bexiga (vacuolização epitelial) e tecido epitelial (úlcera e inflamação). Em ratos foi também observada fosfolipidose no pulmão e rim. Essas alterações foram observadas nos níveis de exposição do plasma semelhantes ou inferiores aos níveis de exposição clínica. A reversibilidade da maioria das alterações foi indicada ao final do período de recuperação de 4 semanas.

Toxicidade reprodutiva

Em estudos do desenvolvimento embriofetal o gilteritinibe demonstrou interrupção do crescimento fetal e induziu mortes embriofetais e teratogenicidade em ratos em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica. A transferência placentária do gilteritinibe foi demonstrada no rato, resultando na transferência de radioatividade para o feto, semelhante àquela observada no plasma materno.

O gilteritinibe foi excretado no leite de ratas lactantes com concentrações superiores às do plasma materno. O gilteritinibe distribuiu-se por meio do leite materno a diferentes tecidos, exceto para o cérebro, de ratos lactentes.

Estudo de toxicidade em animais jovens

No estudo de toxicidade em ratos jovens, o nível mínimo de dose letal (2,5 mg/kg/dia) foi muito inferior ao dos ratos adultos (20 mg/kg/dia). O trato gastrintestinal foi identificado como um dos órgãos mais afetados, semelhante ao que ocorre em ratos adultos.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para avaliar o impacto de covariáveis intrínsecas e extrínsecas na exposição prevista do gilteritinibe em pacientes com LMA recidivada ou refratária. A análise das covariáveis indicou que a idade (20 a 90 anos) e o peso corporal (36 kg a 157 kg) foram estatisticamente significativos; entretanto, a alteração prevista na exposição ao gilteritinibe foi inferior a 2 vezes.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático na farmacocinética de gilteritinibe foi estudado em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) e moderado (Child-Pugh Classe B). Os resultados indicam que a exposição ao gilteritinibe não ligado a pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado é comparável à observada em pacientes com função hepática normal. O efeito do comprometimento hepático leve [definido por NCI-ODWG] sobre a exposição ao gilteritinibe também foi avaliado usando o modelo farmacocinético populacional, e os resultados demonstram pouca diferença na exposição prevista ao gilteritinibe em estado de equilíbrio com relação a um paciente típico com LMA recidivada ou refratária e função hepática normal.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) ou moderado (Child-Pugh Classe B). O gilteritinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Comprometimento renal

Não foi realizado um estudo dedicado ao comprometimento renal para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do gilteritinibe. O efeito do comprometimento renal leve ou moderado foi avaliado usando-se um modelo farmacocinético populacional. A creatinina sérica, um marcador da função renal, foi identificada como uma covariável estatisticamente significativa. Contudo, o aumento previsto da exposição ao gilteritinibe foi inferior a 2 -vezes. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O efeito do comprometimento renal grave na exposição ao gilteritinibe não foi investigado.

Xospata deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC). Proteger da luz. A validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use este medicamento após o prazo de validade indicado na caixa e no blister junto às letras: VAL. O prazo de validade refere-se ao último dia daquele mês.

Guarde o medicamento em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos de Xospata 40 mg são redondos, amarelo-claro e com o logotipo da empresa e ‘235’ gravados em um dos lados do comprimido.

Não tome qualquer comprimido que esteja danificado ou apresente sinais de adulteração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja dentro do prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não jogue fora qualquer medicamento no esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos dos quais não precisa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

MS177170010

Farmacêutico responsável:
Sandra Winarski
CRF-SP: 18.496.

Fabricado por:
Astellas Pharma Tech Co., Ltd, Yaizu Technology Center, 180 Ozumi, Yaizu-shi,
Shizuoka, 425-0072, Japão.

Embalado por:
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