Resultados de Eficácia
Eficácia clínica e segurança
Infecções intra-abdominais complicadas (IIAc)
Um total de 1.058 adultos com infecções intra-abdominais complicadas (definidas como infecções que precisam de intervenção cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg) versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa durante 30 minutos.
A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM conjunto das análises mITT e CA)
Conjunto da análise |
Número (%) de pacientes |
Resposta |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico + metronidazol |
Meropenem |
Diferença (%) IC de
95% |
mITT |
(N=520) |
(N=523) |
– |
Cura clínica |
429 (82,5) |
444 (84,9) |
-2,4 (-6,90, 2,10) |
CA |
(N=410) |
(N=416) |
– |
Cura clínica |
376 (91,7) |
385 (92,5) |
-0,8 (-4,61, 2,89) |
As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios gram negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2 Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes com patógenos gramnegativos resistentes à ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada)
Patógenos |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico + metronidazol (N=413) |
Meropenem (N=410) |
Diferença entre grupos em taxa de cura clínica (IC de 95%), %a |
Número de pacientes |
Taxa de cura (%) |
Número de pacientes |
Taxa de cura (%) |
Todos |
Resistente à ceftazidima |
47 |
39 (83,0) |
64 |
55 (85,9) |
-3,0 (-17,89 a 10,60) |
Susceptível à ceftazidima |
289 |
237 (82,0) |
292 |
256 (87,7) |
-5,7 (-11,57 a 0,17) |
Enterobacteriaceae |
Resistente à ceftazidima |
44 |
36 (81,8) |
62 |
53 (85,5) |
-3,7 (-19,31 a 10,44) |
Susceptível à ceftazidima |
279 |
229 (82,1) |
280 |
245 (87,5) |
-5,4 (-11,45 a 0,54) |
Escherichia coli |
Resistente à ceftazidima |
24 |
19 (79,2) |
37 |
31 (83,8) |
-4,6 (-26,77 a 14,86) |
Susceptível à ceftazidima |
236 |
192 (81,4) |
239 |
210 (87,9) |
-6,5 (-13,09 a -0,02) |
Klebsiella pneumoniae |
Resistente à ceftazidima |
13 |
10 (76,9) |
13 |
9 (69,2) |
7,7 (-27,10 a 40,96) |
Susceptível à ceftazidima |
34 |
28 (82,4) |
35 |
27 (77,1) |
5,2 (-14,43 a 24,56) |
Não Enterobacteriaceae |
Resistente à ceftazidima |
4 |
4 (100,0) |
4 |
4 (100,0) |
0,0 (-52,33 a 52,33) |
Susceptível à ceftazidima |
35 |
31 (88,6) |
43 |
41 (95,3) |
-6,8 (-22,10 a 5,99) |
Pseudomonas aeruginosa |
Resistente à ceftazidima |
2 |
2 (100,0) |
4 |
4 (100,0) |
0,0 (-69,74 a 53,54) |
Susceptível à ceftazidima |
30 |
27 (90,0) |
32 |
30 (92,8) |
-3,8 (-20,55 a 11,90) |
CI: intervalo de confiança.
mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.
a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.
Adicionalmente, 432 adultos com infecções intra-abdominais complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].
Infecções do Trato Urinário complicadas (ITUc)
Um total de 1.020 adultos com infecção do trato urinário complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite aguda e 283 com infecção do trato urinário inferior complicada sem pielonefrite aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa.
A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com bacteremia). A população microbiologicamente avaliável com intensão de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.
Tabela 3 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)
– |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=393) |
Doripenem (N=417) |
Diferença (%) (IC de 95%) |
Resposta microbiológica por paciente |
Favorável |
304 (77,4) |
296 (71,0) |
6,4 (0,33, 12,36) |
As taxas de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4 Taxa de resposta microbiológica favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=393) |
Doripenem (N=417) |
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
Enterobacteriaceae |
78,3 |
299 |
382 |
70,6 |
281 |
398 |
Enterobacter cloacae |
54,5 |
6 |
11 |
69,2 |
9 |
13 |
Escherichia coli |
78,4 |
229 |
292 |
71,9 |
220 |
306 |
Klebsiella pneumoniae |
75,0 |
33 |
44 |
62,5 |
35 |
56 |
Proteus mirabilis |
94,1 |
16 |
17 |
69,2 |
9 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
66,7 |
12 |
18 |
75,0 |
15 |
20 |
Pneumonia adquirida no hospital (PAH)
Um total de 808 adultos com pneumonia nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias.
A população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos gram-negativo, excluindo pacientes com infecções gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do mMITT.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.
Tabela 5 Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises mMITT e CA no TOC)
Conjunto da análise |
Resposta |
Número de pacientes (%) |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico |
Meropenem |
Diferença (%) IC de 95% |
mMITT |
– |
(N=356) |
(N=370) |
– |
Cura clínica |
245 (68,8) |
270 (73,0) |
-4,2 (-10,76, 2,46) |
CA no TOC |
– |
(N=257) |
(N=270) |
– |
Cura clínica |
199 (77,4) |
211 (78,1) |
-0,7 (-7,86, 6,39) |
As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 (mMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima avibactam e meropenem, respectivamente.
As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.
Tabela 6 Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=171) |
Meropenem (N=184) |
Taxa de cura (%) |
Número de curas clínicas |
N |
Taxa de
cura (%) |
Número de
curas
clínicas |
N |
Enterobacteriaceae |
73,6 |
89 |
121 |
75,4 |
104 |
138 |
Enterobacter aerogenes |
62,5 |
5 |
8 |
50,0 |
4 |
8 |
Enterobacter cloacae |
92,3 |
24 |
26 |
54,5 |
12 |
22 |
Escherichia coli |
64,7 |
11 |
17 |
75,0 |
15 |
20 |
Klebsiella pneumoniae |
72,9 |
43 |
59 |
77,5 |
55 |
71 |
Proteus mirabilis |
85,7 |
12 |
14 |
75,0 |
9 |
12 |
Serratia marcescens |
73,3 |
11 |
15 |
92,3 |
12 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
60,3 |
35 |
58 |
74,5 |
35 |
47 |
Haemophilus influenzae |
81,3 |
13 |
16 |
80,0 |
20 |
25 |
Tabela 7 Taxa de resposta microbiológica por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico (N=171) |
Meropenem (N=184) |
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
Enterobacteriaceae |
Enterobacter aerogenes |
62,5 |
5 |
8 |
62,5 |
5 |
8 |
Enterobacter cloacae |
80,8 |
21 |
26 |
59,1 |
13 |
22 |
Escherichia coli |
76,5 |
13 |
17 |
80,0 |
16 |
20 |
Klebsiella pneumoniae |
62,7 |
37 |
59 |
74,6 |
53 |
71 |
Proteus mirabilis |
78,6 |
11 |
14 |
66,7 |
8 |
12 |
Serratia marcescens |
66,7 |
10 |
15 |
61,5 |
8 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
37,9 |
22 |
58 |
38,3 |
18 |
47 |
Haemophilus influenzae |
87,5 |
14 |
16 |
92,0 |
23 |
25 |
Referências:
1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of prospective, investigatorblinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73.
6. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula bacteriana após fixação às proteínas de ligação à penicilina (PBPs), levando à lise da célula bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos importantes Gram-negativos in vitro.
O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima que é estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC.
O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.
Mecanismo de resistência
Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam possivelmente afetar Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.
Resistência cruzada
A falta de resistência cruzada entre Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidimaavibactam. Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.
Interação com outros agentes antimicrobianos
Testes de interação in vitro com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico mostram que Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).
Teste de suscetibilidade
A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções graves.
A suscetibilidade à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico de um determinado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
A atividade antimicrobiana de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em relação ao intervalo da dose (%f T > CIM de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%f T>CT) para avibactam.
Eficácia clínica contra patógenos específicos
A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico in vitro.
Infecções intra-abdominais complicadas |
Microrganismos Gram-negativos |
Citrobacter freundii |
Enterobacter cloacae |
Escherichia coli |
Klebsiella oxytoca |
Klebsiella pneumoniae |
Pseudomonas aeruginosa |
Infecções do trato urinário complicadas |
Microrganismos Gram-negativos |
Escherichia coli |
Klebsiella pneumoniae |
Proteus mirabilis |
Enterobacter cloacae |
Pseudomonas aeruginosa |
Pneumonia adquirida no hospital, incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica |
Microrganismos Gram-negativos |
Enterobacter cloacae |
Escherichia coli |
Klebsiella pneumoniae |
Proteus mirabilis |
Serratia marcescens |
Pseudomonas aeruginosa |
A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidimaavibactam na falta de mecanismos de resistência adquirido.
Microrganismos Gram-negativos |
Citrobacter koseri |
Enterobacter aerogenes |
Morganella morganii |
Proteus vulgaris |
Providencia rettgeri |
A Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina – (MRSA).
Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico:
Staphylococcus aureus (resistentes e susceptíveis à meticilina) |
Anaerobes |
Enterococcus spp. |
Stenotrophomonas maltophilia |
Acinetobacter spp. |
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição
A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de revestimento dos brônquios em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma, e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma.
A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.
Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração, bile, escarro, humor aquoso, líquido sinovial, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo no local das infecções da pele, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma.
Biotransformação
A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo de avibactam foi observado em preparações de fígado humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco no plasma e urina de humanos após administração com [14C]-avibactam.
Eliminação
A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV.
A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina por meio de filtração glomerular;aproximadamente 80 – 90% da dose é recuperada na urina no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina, 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.
Linearidade / Não linearidade
A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidimaavibactam administrado a cada 8 horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal normal.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal:
A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, e doença renal terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min).
Pacientes com insuficiência hepática:
A insuficiência hepática leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática não foi estudada.
Em pacientes com insuficiência renal, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina estimada a partir de creatinina sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção.
Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.
Pacientes idosos:
A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal relacionada à idade na depuração renal de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.
Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade na depuração renal. O ajuste de dose para Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CrCl > 50 mL/min.
Pacientes pediátricos:
A segurança e a eficácia de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foi estabelecida.
Sexo:
A farmacocinética de Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.
Raça:
Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidimaavibactam é necessário com base na raça.
Dados de Segurança Pré-Clínica
Toxicologia genética
Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação gênica nos testes de mutação reversa bacteriana in vitro, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células hepáticas de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células de linfoma em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, – S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.
Toxicologia reprodutiva
Estudos de reprodução foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto.
Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto. No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação na rata, não houve efeito na sobrevida da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência de dilatação da pelve renal e ureteres em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com Ceftazidima Pentahidratada + Avibactam Sódico.