Pegintron Melanoma 444mcg, 1FRA/AMP. subcutâneo+amp.0,7mL

Tratamento da hepatite C crônica e da hepatite B crônica.
Considera-se como tratamento ideal a combinação de alfapeginterferona e ribavirina.

Hipersensibilidade à fórmula.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Preparação e Administração

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é apresentado da seguinte forma:

*Cada frasco-ampola deve ser reconstituído com 0,7 mL de diluente (água estéril para injeção), sendo que o volume total reconstituído será de 0,74 mL. O volume não utilizado deve ser desprezado.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 200/300 mcg é fornecido como pó em frascos-ampola de uso único com 200 mcg/0,5 mL, 300 mcg/0,5 mL de alfapeginterferona 2b. Cada frasco deve ser reconstituído com 0,7 mL de diluente (água estéril para

Antes da reconstituição, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) poderá se apresentar como um pó branco ou um sólido compactado, que pode estar inteiro ou fragmentado.

Para reconstituir Alfapeginterferona 2B (substância ativa):

Usando seringa de 1 mL esterilizada, injete lentamente 0,7 mL de diluente, fazendo com que o jato escorra pela parede de vidro do frasco. É aconselhável não direcionar o jato diretamente no pó branco (compactado ou não) ou injetar o diluente rapidamente, uma vez que isso produzirá uma quantidade maior de bolhas.

Remova a seringa e a agulha do frasco com a solução reconstituída.

A solução poderá se apresentar opaca ou borbulhante durante alguns minutos. Gire o frasco suavemente com movimentos de rotação para completar a dissolução do pó.

Não agite, apenas vire suavemente o frasco de cabeça para baixo.

O conteúdo deverá estar completamente dissolvido. Uma vez que a solução estiver assentada e todas as bolhas tiverem subido para a superfície da solução, deve-se obter uma solução límpida com um pequeno anel de minúsculas bolhas ao redor da superfície. Em seguida, a dose apropriada poderá ser retirada com uma seringa para injeção subcutânea e, em seguida, ser injetada.

Uma pequena quantidade de volume é perdida durante a preparação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) no momento em que a dose é medida e injetada.

Cada unidade contém um excesso de diluente e de pó liofilizado de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) para garantir a administração da dose indicada.

A concentração indicada no rótulo estará contida em 0,5 mL da solução reconstituída.

A solução reconstituída para cada uma das apresentações citadas terá uma concentração de 80 mcg/0,5 mL (total de 118,4 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente), 100 mcg/0,5 mL (total de 148 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente) ou 120 mcg/0,5 mL (total de 177,6 mcg de alfapeginterferona 2b por frasco-ampola para ser reconstituído em 0,7 mL de diluente).

Como todo produto parenteral, verifique visualmente a solução reconstituída antes da administração. Não administre, se houver alteração da cor. Despreze toda solução não utilizada. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não pode ser misturado com outros medicamentos injetáveis.

Estabilidade da solução reconstituída

As estabilidades química e física da solução reconstituída foram demonstradas durante 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser usado imediatamente, caso contrário, o tempo de armazenamento e as condições prévias ao uso serão de responsabilidade do usuário. Normalmente o tempo de armazenamento não pode ser superior a 24 horas em temperaturas entre 2 e 8ºC.

Medindo a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) após a reconstituição

Vire o frasco e a seringa de cabeça para baixo com uma das mãos. Assegure-se de que a ponta da agulha esteja na solução reconstituída de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). A outra mão estará livre para mover o êmbolo, puxe-o lentamente para extrair a dose na seringa prescrita pelo médico.

Segure a seringa com a agulha no frasco apontada para cima, remova a seringa da agulha comprida deixando-a no frasco e sem tocar a ponta da seringa. Pegue uma agulha curta e coloque-a firmemente na ponta da seringa.

Remova cuidadosamente a seringa com a agulha do frasco de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Verifique se há bolhas de ar na seringa.

Se houver bolhas, puxe o êmbolo levemente para trás; dê batidinhas leves na seringa, com a agulha apontando para cima, até que as bolhas desapareçam. Empurre o êmbolo lentamente de volta para a dose correta. Ponha de volta o protetor da agulha e coloque a seringa com a agulha em uma superfície plana.

Certifique-se de que a solução esteja à temperatura ambiente até 25ºC. Se estiver fria, aqueça a seringa entre as palmas das mãos. Inspecione visualmente a solução reconstituída antes da administração; não utilize se houver mudança de coloração ou material particulado presente. A solução está pronta para ser utilizada.

Injetando a solução

Selecione o local da injeção. Os melhores locais são tecidos com uma camada de gordura entre a pele e o músculo: coxa, superfície externa do braço (você pode precisar da ajuda de uma outra pessoa para utilizar este local), abdômen (exceto no umbigo e na cintura). Se o paciente for excepcionalmente magro, use apenas a coxa ou a superfície externa do braço para a injeção.

Varie o local da injeção

Limpe e faça assepsia da pele no local em que a injeção será aplicada. Espere secar. Remova o protetor da agulha. Com uma mão, aperte uma dobra de pele livre. Com a outra mão, segure a seringa como se fosse uma caneta. Insira a agulha na pele puxada em um ângulo de aproximadamente 45º.

Após a inserção da agulha, remova a mão usada para puxar a pele e a use para segurar o êmbolo da seringa.

Puxe o êmbolo para trás bem lentamente. Se entrar sangue na seringa, é porque a agulha perfurou um vaso sanguíneo. Não injete nesse local; retire a agulha e repita o procedimento. Injete a solução empurrando todo o êmbolo suavemente.

Puxe a agulha verticalmente para fora da pele. Pressione o local da injeção com uma pequena bandagem ou gaze esterilizada durante alguns segundos, se necessário. Não massageie o local da aplicação. Se continuar sangrando, cubra com uma bandagem adesiva.

O frasco, a ampola e os materiais para a injeção são de uso único e devem ser descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente fechado.

Incompatibilidades

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser reconstituído somente com o diluente fornecido com o produto e não deve ser misturado com outros medicamentos.

Atenção: O frasco, a ampola e os materiais para injeção devem ser descartados. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente adequado.

Posologia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Hepatite B Crônica

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrado por via subcutânea na dose de 1,0 a 1,5 mcg/kg uma vez por semana durante pelo menos 24 semanas e até um máximo de 52 semanas. A dose deve ser calculada baseada na eficácia e segurança previstas.

Os pacientes com genótipo C e D difíceis de tratar podem se beneficiar com uma alta dose e maior tempo de tratamento.

O tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser iniciado e monitorado somente por médicos com experiência no tratamento de pacientes com hepatite B.

Quando se recomenda a auto-administração, o paciente deverá ser orientado a variar o local da injeção a cada administração.

Hepatite C Crônica

Monoteparia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa)

A monoterapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrada por via subcutânea em dose de 0,5 ou 1,0 mcg/kg uma vez por semana, durante pelo menos 6 meses. A dose deve ser selecionada com base na eficácia e segurança previstas. O tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser iniciado e acompanhado apenas por médicos com experiência no tratamento de pacientes com hepatite C.

Em pacientes que apresentarem ausência de HCV-RNA em 6 meses, o tratamento é mantido por mais 6 meses, ou seja, 1 ano. Nos pacientes que apresentarem resposta virológica sustentada na Semana 12, o tratamento deve continuar por um período de 9 meses (total de 1 ano de tratamento).

Quando se recomenda a auto-administração, o paciente deverá ser orientado a variar o local da injeção a cada administração.

Em pacientes que não apresentarem ausência de HCV-RNA em 6 meses, o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser interrompido.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em monoterapia não foi estudado em pacientes co-infectados por hepatite C crônica e HIV.

Terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg/semana subcutâneo em combinação com ribavirina.

A dose de ribavirina a ser usada em combinação com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é baseada no peso corpóreo do paciente (Tabela 9). A ribavirina oral deve ser administrada diariamente em duas doses durante as refeições (pela manhã e à noite).

^a: 2 pela manhã, 2 à noite.
^b: 2 pela manhã, 3 à noite.
^c: 3 pela manhã, 3 à noite.
^d: 3 pela manhã, 4 à noite.

Como uma alternativa para o cálculo exato da dose, uma dose simplificada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foi desenvolvida baseada em experiência de estudos clínicos (ver Tabela 10). Essa tabela coordena a dose simplificada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) por grupos baseados em peso e indica a dose da apresentação mais apropriada. Ela também indica a dose correspondente de cápsulas de ribavirina.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrado por via subcutânea uma vez por semana. As cápsulas de ribavirina são administradas por via oral, todos os dias, divididas em duas doses nas refeições (manhã e noite).

Tabela 10. Dose para Terapia combinada

^a: 2 pela manhã, 2 à noite.
^b: 2 pela manhã, 3 à noite.
^c: 3 pela manhã, 3 à noite.
^d: 3 pela manhã, 4 à noite.

Duração do tratamento em pacientes sem tratamento prévio

Previsibilidade da resposta virológica sustentada

Deve ser considerada a descontinuação da terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) após 12 a 24 semanas de terapia se o paciente falhar em demonstrar uma resposta viral precoce definida como HCV-RNA indetectável ou pelo menos uma redução de 2 log₁₀ a partir do nível basal no título viral por 12 semanas de terapia.

Os pacientes infectados com genótipo 1, que não alcançaram a resposta virológica na Semana 12, possuem menor chance de se tornar respondedores virológicos sustentados.

Genótipo 1:

Para pacientes que exibiram resposta virológica na semana 12, o tratamento deve continuar por outro período de nove meses (total de 48 semanas). No subgrupo de pacientes infectados com genótipo 1 e baixa carga viral (< 2.000.000 cópias/mL) que se tornaram HCVRNA negativo na Semana 4 do tratamento e continuam negativos na Semana 24, o tratamento pode ser interrompido ou prosseguir por mais 24 semanas (duração total do tratamento de 48 semanas). No entanto, uma duração total do tratamento de 24 semanas pode ser associada com um risco maior de recidiva do que o tratamento com 48 semanas.

Genótipos 2 ou 3:

Reecomenda-se que todos os pacientes sejam tratados por 24 semanas, exceto os co-infectados por hepatite C crônica e HIV, que devem ser tratados por 48 semanas.

Genótipo 4:

Em geral, pacientes infectados com genótipo 4 são considerados difíceis de tratar, e dados limitados de estudo (n = 66) indicam que eles são compatíveis com a duração do tratamento do genótipo 1.

Co-infecção por HCV e HIV

A duração recomendada do tratamento para pacientes co-infectados por HCV e HIV é de 48 semanas, independentemente do genótipo.

Previsibilidade da resposta e não-resposta em pacientes co-infectados por HCV e HIV

A resposta virológica precoce até a Semana 12, definida como uma diminuição de 2 log₁₀ de carga viral ou níveis indetectáveis de HCV-RNA, demonstrou ser previsível para resposta virológica sustentada.

O valor preditivo negativo para resposta virológica sustentada em pacientes co-infectados por HCV e HIV tratados com a combinação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)/ribavirina foi de 99% (67/68; Estudo 1).

Um valor preditivo positivo de 50% (52/104; Estudo 1) foi observado para pacientes co-infectados por HCV e HIV recebendo a terapia combinada.

Duração do tratamento – retratamento para falha de terapias anteriores (recidivantes e nãorespondedores)

Previsibilidade da resposta virológica sustentada

Todos os pacientes recidivantes e não-respondedores, independentemente do genótipo, que tenham HCV-RNA sérico indetectável na Semana 12, devem ser tratados por 48 semanas. Pacientes recidivantes que tenham falhado ao tentar alcançar a resposta virológica na Semana 12 possuem alta probabilidade de não se tornarem respondedores virológicos sustentados.

Modificação de dose

Se ocorrerem reações adversas graves ou anormalidades laboratoriais durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) ou Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina, deve-se modificar apropriadamente a dose de cada um dos medicamentos, até que o evento adverso desapareça.

A redução de dose da terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)/ribavirina é realizada em duas etapas a começar da dose inicial de 1,5 mcg/kg/semana, para 1 mcg/kg/semana e, em seguida, para 0,5 mcg/kg/semana, se necessário.

Para pacientes em monoterapia de Alfapeginterferona 2B (substância ativa): ver a Tabela 11a para o roteiro de modificação de dose. Os seguintes roteiros para modificação de doses baseados em valores laboratoriais foram desenvolvidos em estudos clínicos (ver Roteiro de modificação de doses, Tabela 11a para Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e a Tabela 11b para Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina).

Tabela 11^a. Roteiro de modificação de dose para Alfapeginterferona 2B (substância ativa)

* Limite superior da normalidade.

Nota 1: A primeira redução de dose da ribavirina é de 200 mg/dia (exceto para pacientes recebendo 1.400 mg, que devem ter dose reduzida de 400 mg/dia). Se necessário, a segunda redução de dose de ribavirina é de um adicional de 200 mg/dia.

Nota 2: Primeira redução de dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é para 1 mcg/kg/semana. Se necessário, a segunda redução de dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é para 0,5 mcg/kg/semana.

Esquema simplificado de redução de dose

A redução de dose em pacientes usando o esquema simplificado de redução de dose deve ser alcançada por meio do uso de uma concentração diferente de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (a menor disponível) ou administrando um volume menor.

Populações especiais

Uso em insuficiência renal

Monoterapia:

A dose inicial de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser reduzida em 25% em pacientes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min). Pacientes com disfunção renal grave (depuração de creatinina 10 – 29 mL/min), incluindo os que estão sob hemodiálise, devem ter a dose inicial reduzida em 50%. Se a função renal diminuir durante o tratamento, a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser descontinuada.

Terapia combinada:

Pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min não deverão ser tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com a ribavirina. Quando Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrado em combinação com a ribavirina, os pacientes com insuficiência renal e/ou acima de 50 anos devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao desenvolvimento de anemia.

É aconselhável que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Recomenda-se que pacientes com comprometimento moderado da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para > 2 mg/dL (ver Tabela 11b), a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser descontinuada.

Uso em insuficiência hepática

A segurança e a eficácia da terapia com alfapeginterferona 2b não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser usado por esses pacientes.

Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de alfapeginterferona 2b. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Uso em Pacientes abaixo de 18 anos de idade

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Adultos

Pré-medicação

É recomendada pré-medicação oral com 500-1.000 mg de paracetamol, 30 minutos antes da primeira dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Se necessário, a medicação com 500-650 mg de paracetamol a cada 4 a 6 horas pode ser continuada, mas não deve exceder 3.000 mg/dia.

Dose recomendada para indução e manutenção

A dose recomendada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) para melanoma é de 6 mcg/kg/semana por via subcutânea em 8 doses (fase de indução), seguida de 3 mcg/kg/semana por via subcutânea (fase de manutenção) conforme tolerado para um tratamento com duração total de até 5 anos. A dose deve ser ajustada para manter a ECOG PS de 0 a 1. O volume de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) injetado depende do peso do paciente.

Modificação de dose

Os pacientes devem ser mantidos em tratamento em uma ECOG PS de 0 a 1 conforme tolerada por até 5 anos. Pode-se necessitar de modificação de dose ou de sua interrupção para controlar a toxicidade ou manter a ECOG PS de 0 a 1.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado nos casos de:

• Distúrbio neuropsiquiátrico grave persistente ou piora.
• Toxicidade não hematológica de grau 4.
• Incapacidade de tolerar uma dose de 1 mcg/kg/semana.
• Retinopatia ou piora.

Suspender Alfapeginterferona 2B (substância ativa) se:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 0,5×10⁹ /L.
• Contagem de plaquetas (PLT) < 50×10⁹ /L.
• ECOG PS ≥ 2.
• Toxicidade não hematológica ≥ grau 3.

Reinstituir a administração com uma dose reduzida (veja Tabela 1) quando o paciente apresentar:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,5×10⁹ /L.
• Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50×10⁹ /L.
• ECOG PS 0-1.
• Toxicidade não hematológica completamente resolvida ou melhorada para grau 1.

Tabela 1. Modificação de dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) nesses pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Insuficiência (ou comprometimento) renal

É recomendada redução da dose de 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, recebendo alfainterferona para melanoma. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Se a função renal reduzir durante o tratamento, a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser descontinuada.

Insuficiência (ou comprometimento) hepática(o)

A segurança e a eficácia da terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser utilizado por esses pacientes.

Alterações psiquiátricas e do Sistema Nervoso Central (SNC)

Pacientes com histórico ou condições psiquiátricas graves

Se a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina for necessária em pacientes adultos com histórico ou com condições psiquiátricas graves, o tratamento deve ser iniciado somente após confirmação do diagnóstico individual apropriado e gerenciamento terapêutico da condição psiquiátrica.

O tratamento com interferonas pode estar associado a sintomas de distúrbios psiquiátricos em pacientes infectados com HCV e com ocorrência concomitante de distúrbios psiquiátricos e uso de substâncias. Se a terapia com interferonas for necessária em pacientes com histórico ou com condições psiquiátricas graves ou distúrbios com uso de substâncias, para alcançar sucesso na aderência ao tratamento com interferonas, o adequado gerenciamento terapêutico dos sintomas psiquiátricos e do uso de substância requer estratégia de triagem individualizada e monitoramento freqüente dos sintomas psiquiátricos. É recomendada a intervenção precoce para o ressurgimento ou desenvolvimento de sintomas neuropsiquiátricos e uso de substâncias.

Se forem observados efeitos neuropsiquiátricos graves, especialmente depressão, a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser descontinuada. Efeitos graves sobre o SNC, principalmente depressão e pensamentos homicidas, foram observados em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e, pensamentos suicidas ou homicidas, suicídio e tentativa de suicídio foram observados em pacientes durante a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Outros efeitos sobre o SNC, manifestados por comportamento agressivo, às vezes dirigido a outros, psicose incluindo alucinações, confusão e outras alterações do nível de consciência também foram observados. Esses efeitos adversos ocorreram em pacientes adultos tratados com doses recomendadas, bem como naqueles em uso de altas doses de alfainterferona.

Perda de consciência mais significativa e coma, incluindo casos de encefalopatia, foram observadas em alguns pacientes, geralmente mais velhos, tratados com doses mais altas de alfainterferona 2b. Embora esses efeitos sejam geralmente reversíveis, duraram até 3 semanas em alguns pacientes.

Foram raros os relatos de epilepsia com altas doses de alfainterferonas.

Se os pacientes desenvolverem alterações psiquiátricas ou do SNC, inclusive depressão, é recomendável que sejam acompanhados cuidadosamente durante o tratamento e no período de acompanhamento por 6 meses. A gravidade potencial desses efeitos indesejáveis deve ser levada em conta na prescrição. Se os sintomas psiquiátricos persistirem ou piorarem, ou forem identificadas ideias suicidas ou homicidas ou comportamento agressivo, recomenda-se descontinuar a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina e encaminhar o paciente para tratamento psiquiátrico apropriado.

Sistema cardiovascular

Assim como com a alfainterferona, pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e/ou arritmias cardíacas anteriores ou atuais recebendo Alfapeginterferona 2B (substância ativa) exigem acompanhamento cuidadoso.

Recomenda-se que pacientes com anormalidades cardíacas preexistentes sejam submetidos a eletrocardiogramas antes e durante o tratamento. Arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) geralmente respondem à terapia convencional, mas podem exigir a descontinuação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Hipersensibilidade aguda

Raramente foram observadas reações de hipersensibilidade aguda (p. ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) à alfainterferona 2b durante sua administração. Se uma dessas reações ocorrer durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), deve-se descontinuar o tratamento e introduzir imediatamente a terapia clinicamente indicada. Erupções cutâneas transitórias não necessitam de interrupção do tratamento.

Função Hepática

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) aumenta o risco de descompensação hepática e morte em pacientes com cirrose. Assim como nos tratamentos com qualquer interferona, deve-se descontinuar o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em pacientes que desenvolverem prolongamento dos marcadores de coagulação que possam indicar descompensação hepática.

Deve-se monitorar a função hepática por meio dos níveis de bilirrubina sérica, ALT (alanina aminotransferase), AST (aspartato aminotransferase), fosfatase alcalina e LDH (lactato desidrogenase) nas semanas 2, 8 e 12 semanas após o início de Alfapeginterferona 2B (substância ativa), e então a cada 6 meses, enquanto o paciente receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Descontinuar permanentemente Alfapeginterferona 2B (substância ativa) na evidência de dano hepático grave (grau 3) ou de descompensação hepática (pontuação Child-Pugh > 6 [classes B e C]).

Fígado/rins – rejeição de transplante

Não foram estudadas a segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) ou da combinação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina no tratamento de hepatite C em pacientes com fígado ou outro órgão transplantado.

Dados preliminares indicam que a terapia com alfainterferona pode estar associada a aumento da taxa de rejeição no transplante de rins. Rejeição de fígado transplantado também foi relatada, mas não foi estabelecida uma relação casual com terapia de alfainterferona.

Febre

Embora a febre possa estar associada com a síndrome semelhante à gripe, descrita comumente durante tratamento com interferona, outras causas de febre persistente precisam ser excluídas.

Hidratação

Deve-se manter uma hidratação adequada em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) porque, em alguns pacientes tratados com alfainterferona, observou-se hipotensão relacionada à redução hídrica, portanto pode haver necessidade de reposição hídrica.

Alterações pulmonares

Raramente se observaram infiltrados pulmonares, pneumonite, pneumonia e até mesmo óbito, em pacientes tratados com a alfainterferona. Devem ser feitas radiografias torácicas em qualquer paciente que desenvolva febre, tosse, dispneia ou outros sintomas respiratórios. Se forem observadas infiltrações pulmonares, ou se houver evidência de comprometimento da função pulmonar, o paciente deverá ser monitorado cuidadosamente e, se necessário, o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser interrompido.

A interrupção imediata da terapia e o tratamento com corticosteroides estão associados à melhora dos efeitos adversos pulmonares.

Alterações oculares

Distúrbios oftalmológicos, inclusive hemorragias de retina, exsudatos algodonosos e obstrução de artéria ou veia da retina, foram descritos em raras circunstâncias depois do tratamento com alfainterferona.

Todos os pacientes devem realizar exames oftalmológicos. Qualquer paciente que se queixe de sintomas oculares, como perda da acuidade visual ou do campo visual, deve ser submetido a exame oftalmológico imediato e completo.

Como esses eventos oculares podem ocorrer em conjunto com outras doenças, são recomendados exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em pacientes com distúrbios que possam ser associados à retinopatia, como diabete mellitus ou hipertensão. Deve-se considerar a descontinuação do tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em pacientes que desenvolverem novos distúrbios oftalmológicos ou agravamento desses.

Outras

Em virtude de relatos de exacerbação da doença psoriásica preexistente e sarcoidose, o uso de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em pacientes com psoríase ou sarcoidose é recomendado apenas se o benefício justificar o risco.

Exames laboratoriais

Exames hematológicos padrão, bioquímica sanguínea e provas de função tireoidiana são recomendados para todos os pacientes antes do tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Os valores basais aceitáveis que podem ser considerados como orientação são:

• Plaquetas > 100.000/mm³.
• Número absoluto de neutrófilos > 1.500/mm³.
• Nível de Hormônio Tireoestimulante (TSH) dentro dos limites normais.

Os exames laboratoriais devem ser feitos na 2a e na 4a semanas da terapia e periodicamente durante o tratamento da maneira clinicamente apropriada.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Pacientes que desenvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) devem ser orientados a evitar dirigir ou operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Doenças Autoimunes

O desenvolvimento de auto-anticorpos foi relatado durante o tratamento com a alfainterferona. As manifestações clínicas da doença autoimune podem ocorrer mais frequentemente em pacientes com predisposição ao desenvolvimento de distúrbios autoimunes, durante a terapia com interferona.

Alterações tireoidianas

Raramente os pacientes tratados de hepatite C crônica com alfainterferona desenvolveram anormalidades tireoidianas, quer seja hipo ou hipertireoidismo. Se durante o curso da terapia o paciente desenvolver sintomas de uma possível disfunção da tireoide, deve-se determinar os níveis de TSH. Na presença da disfunção tireoidiana, o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) poderá ser mantido, se for possível manter os níveis de TSH dentro dos limites normais pelo uso de medicação.

Distúrbios dentários e periodintais

Distúrbios dentais e periodontais têm sido relatados por pacientes recebendo tratamento combinado de peginterferona com a ribavirina. Relatou-se, também, que a boca seca teve um efeito prejudicial nos dentes e membrana mucosa oral durante o tratamento de longa duração dessa combinação. Os pacientes devem escovar cuidadosamente os dentes duas vezes por dia e fazer exames odontológicos regularmente.

Alguns pacientes também relataram vômito e foram orientados a enxaguar cuidadosamente a boca após a sua ocorrência.

Distúrbios metabólicos

Como foram observados hipertrigliceridemia e agravamento desta, às vezes graves, recomenda-se monitorizar os níveis lipídicos.

Co-infecção por HCV e HIV

Em pacientes co-infectados por HCV e HIV com contagem de CD4 menor que 200 células/mL, os dados disponíveis de segurança e eficácia (n = 25) são limitados. Portanto, deve-se ter cautela no tratamento de pacientes com baixa contagem de CD4.

Consulte a bula do medicamento antiretroviral a ser administrado concomitantemente para conhecimento e manejo da toxicidade específica de cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Monoterapia

A alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas. É provável que Alfapeginterferona 2B (substância ativa) também provoque esses efeitos. Como não existem dados sobre o uso de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em gestantes, seu uso não é recomendado durante a gravidez.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é recomendado para uso em mulheres em idade fértil somente se estiverem realizando contracepção eficaz durante o período de tratamento.

Não se sabe se os componentes desse produto são excretados no leite humano. Portanto, deve-se optar entre interromper o tratamento ou o aleitamento materno considerando a importância do medicamento para a mãe.

Terapia combinada

A terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina não deve ser utilizada durante a gravidez.

Teratogenia significativa e/ou potencial embriocida foram demonstrados para a ribavirina em todas as espécies animais em que se conduziram estudos adequados, ocorrendo em doses correspondentes a apenas 1/20 da dose humana recomendada.

Foram observadas malformações no crânio, palato, olhos, maxila, membros, esqueleto e trato gastrintestinal. A incidência e a gravidade dos efeitos teratogênicos aumentam de acordo com o aumento da dose de ribavirina. A sobrevivência dos fetos e da prole foi reduzida.

Pacientes do sexo feminino

A ribavirina não deve ser utilizada por mulheres grávidas.

Deve-se tomar extremo cuidado para evitar gravidez. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que se tenha obtido um teste negativo de gravidez.

Deve ser utilizado método contraceptivo efetivo pela mulher e seu parceiro durante e após 6 meses da conclusão do tratamento; como rotina, é necessária a realização mensal de testes de gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento ou nos 6 meses posteriores à conclusão deste, a paciente deve ser avisada sobre o risco significativo de teratogênese devido à ribavirina.

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras

Deve-se tomar extremo cuidado para evitar gravidez de parceiras de pacientes do sexo masculino em tratamento com ribavirina. Há um acúmulo intracelular de ribavirina que é lentamente depurada no organismo. Em estudos animais, a ribavirina produz alterações no esperma em doses abaixo da clínica. Não se sabe se a ribavirina contida no esperma pode exercer um efeito teratogênico sobre a fertilização do óvulo.

Pacientes do sexo masculino devem ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento e 6 meses após a conclusão do mesmo. O tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina é recomendado para mulheres férteis apenas se estiverem utilizando métodos contraceptivos efetivos durante o período de tratamento.

Lactação

Não se sabe se a alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de causar efeitos adversos nos bebês, o aleitamento materno deverá ser descontinuado antes do início do tratamento.

Uso em insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal crônica ou com depuração de creatinina < 50 mL/min não deverão ser tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

É aconselhável que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Recomenda-se que aqueles com comprometimento significativo da função renal sejam acompanhados cuidadosamente e que a dose semanal de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) seja reduzida, se clinicamente indicado. Se o nível de creatinina sérica aumentar para > 2 mg/dL, a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deverá ser descontinuada.

Uso em insuficiência hepática

A segurança e a eficácia da terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser usado por esses pacientes.

Uso em pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Uso em pacientes abaixo dos 18 anos de idade

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia não foram avaliadas nesses grupos.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Endocrinopatias

A alfapeginterferona 2b pode causar o aparecimento ou agravamento de hipotiroidismo, hipertiroidismo, e diabetes mellitus. No estudo clínico, 1% dos pacientes desenvolveu hipotiroidismo; a incidência global de distúrbios endócrinos foi de 2% no grupo de pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) comparado a < 1% no grupo de pacientes em observação.

Deve-se obter os níveis de TSH 4 semanas antes de se iniciar o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), nos meses 3 e 6 após o início e então a cada 6 meses subsequentemente, enquanto o paciente receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Descontinuar permanentemente Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em pacientes que desenvolverem hipotiroidismo, hipertiroidismo ou diabetes mellitus que não possam ser efetivamente tratados.

Gravidez

Categoria de risco – C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas. É provável que Alfapeginterferona 2B (substância ativa) também provoque esses efeitos. Como não existem dados sobre o uso de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em gestantes, seu uso não é recomendado durante a gravidez.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é recomendado para uso em mulheres em idade fértil somente se elas estiverem utilizando métodos de contracepção eficazes durante o período de tratamento.

Lactação

Não é conhecido se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano. Portanto, a decisão a ser tomada em relação à descontinuação do tratamento ou da amamentação deve levar em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) nesses pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Uso em idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Insuficiência (ou comprometimento) renal

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.A depuração renal é responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b.

Em cada um dos estudos de dose única com 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg em pacientes com comprometimento da função renal, a C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram em relação ao grau de comprometimento renal.

Após doses múltiplas de alfapeginterferona 2b Solução para Injeção (1 mcg/kg, subcutaneamente, administradas toda semana, por quatro semanas) a depuração de alfapeginterferona 2b é reduzida em média 17% em indivíduos com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-49 mL/min/1,73 m² ) e em média 44% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10-29 mL/min/1,73 m² ) comparada a indivíduos com função renal normal.

A depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave que não estavam em diálise e em pacientes que estavam em hemodiálise.

O aumento da exposição após uma dose de 4,5 μg/kg em pacientes com comprometimento renal moderado e grave foi similar ao observado após dose de 1,0 μg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do impacto não é dependente da dose.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência (ou comprometimento) hepática(o)

A farmacocinética da alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática. Assim, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser usado nesses pacientes.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Monoterapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa)

A maioria dos efeitos indesejáveis foi de intensidade leve a moderada e não limitou o tratamento. Em grande parte dos pacientes, foram relatadas cefaleia e mialgia.

Efeitos adversos relatados muito frequentemente (>10% dos pacientes) foram: inflamação/dor no local da injeção, fadiga, calafrios, febre, depressão, artralgia, náuseas, alopécia, dor músculo-esquelética, irritabilidade, sintomas semelhantes à gripe, insônia, diarreia, dor abdominal, astenia, faringite, perda de peso, anorexia, ansiedade, dificuldade de concentração, tontura e reação no local da injeção.

Efeitos comumente relatados (> 2% dos pacientes) foram: prurido, pele seca, mal-estar, sudorese aumentada, dor no quadrante superior direito, neutropenia, leucopenia, anemia, erupção cutânea, vômitos, boca seca, labilidade emocional, nervosismo, dispneia, infecção viral, sonolência, distúrbios da tireoide, dor torácica, dispepsia, rubor, parestesia, tosse, agitação, sinusite, hipertonia, hiperestesia, visão embaçada, confusão, flatulência, redução da libido, eritema, dor ocular, apatia, hipoestesia, fezes amolecidas, conjuntivite, congestão nasal, obstipação, vertigem, menorragia e distúrbio menstrual.

Eventos psiquiátricos graves foram incomuns em pacientes tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) nos estudos clínicos, aqueles com risco de morte ocorreram raramente, os quais incluíram: suicídio, tentativas de suicídio, ideias de suicídio, comportamento agressivo, às vezes direcionados a outras pessoas e psicose incluindo alucinações.

Granulocitopenia (< 0,75 x 109 /L) ocorreu em 4% e 7% e trombocitopenia (< 70 x 109 /L) em 1% e 3%, respectivamente, dos pacientes recebendo 0,5 ou 1,0 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina

Em adição às reações adversas para a monoterapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), as reações adversas a seguir foram relatadas com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) mais ribavirina

Efeitos adversos relatados entre 5 e 10%

Taquicardia, rinite e perda do paladar.

Efeitos adversos relatados entre 2% e 5%

Hipotensão, síncope, hipertensão, doenças na glândula lacrimal, tremor, sangramento da gengiva, glossite, estomatite, estomatite ulcerativa, perda/comprometimento de audição, zumbido, palpitações, sede, agressividade, infecção fúngica, prostatite, otite média, bronquite, doença respiratória, rinorreia, eczema, alteração na textura dos cabelos, reação fotossensitiva e linfoadenopatia.

Pacientes co-infectados por HCV e HIV

O tratamento com alfapeginterferona 2b em combinação com a ribavirina foi associado com a diminuição da contagem absoluta de células CD4+ dentro das 4 primeiras semanas sem uma redução na porcentagem de células CD4+. A diminuição na contagem de células CD4+ foi reversível à redução da dose ou quando a terapia foi interrompida.

O uso de alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina não teve impacto negativo observável no controle da viremia do HIV durante a terapia ou o acompanhamento. Dados de segurança limitados (n = 25) estão disponíveis em pacientes co-infectados com contagem de células CD4+ < 200/mcL.

A Tabela 12. resume a segurança de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina em pacientes coinfectados por HCV e HIV

Para pacientes co-infectados por HCV e HIV recebendo alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina, outros efeitos indesejáveis foram reportados no estudo maior (Estudo 1): neutropenia (26%), desenvolvimento de lipodistrofia (13%), diminuição de linfócitos CD4 (8%), diminuição do apetite (8%), aumento da gama-glutamiltransferase (9%), dor nas costas (5%), rinite (5%), aumento da amilase sanguínea (6%), aumento do ácido lático sanguíneo (5%), hepatite citolítica (6%), parestesia (5%) e aumento da lipase (6%).

Valores laboratoriais para pacientes co-infectados por HCV e HIV

Embora a toxicidade hematológica relacionada à neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorra mais frequentemente em pacientes co-infectados por HCV e HIV, a maioria pode ser monitorada por modificação da dose e raramente requer descontinuação prematura do tratamento. No estudo maior (Estudo 1), a diminuição na contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500 células/mm³ foi observada em 4% (8/194) dos pacientes e diminuição de plaquetas abaixo de 50.000/mm³ foi observada em 4% (8/194) dos pacientes recebendo alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dL) foi relatada em 12% (23/194) daqueles tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com a ribavirina.

Consulte a bula do medicamento antiretroviral a ser administrado concomitantemente com a terapia para HCV para conhecimento e manejo da toxicidade específica de cada produto e o potencial de sobreposição de toxicidade com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina.

Dados Pós-Comercialização

Efeitos adversos raramente relatados com a alfainterferona 2b incluíram: convulsões, pancreatite, hipertrigliceridemia, arritmia, diabetes e neuropatia periférica.

Muito raramente, as alfainterferonas, incluindo Alfapeginterferona 2B (substância ativa), usadas em monoterapia ou em combinação com ribavirina podem ser associadas com anemia aplástica ou aplasia de células vermelhas puras.

Outros efeitos adversos que podem estar associados à monoterapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) ou à terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina:

Doenças oftálmicas que têm sido raramente relatadas com alfainterferonas incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias na retina, obstrução da artéria ou veia da retina, exsudatos algodonosos, perda da acuidade ou campo visual, neurite óptica, papiledema e descolamento seroso de retina.

Os eventos adversos cardiovasculares, particularmente arritmia, se mostraram correlacionados principalmente com doença cardiovascular preexistente e com terapias prévias com agentes cardiotóxicos. Cardiomiopatia, que pode ser reversível após a descontinuação de alfainterferona, foi raramente relatada em pacientes sem evidência anterior de doença cardíaca.

Após a comercialização de Alfapeginterferona 2B (substância ativa), rabdomiólise, miosite, insuficiência renal e falência renal foram raramente reportadas. Isquemia cardíaca, fibrose pulmonar, infarto do miocárdio, isquemia cerebrovascular, hemorragia cerebrovascular, encefalopatia, colite ulcerativa e isquêmica, sarcoidose ou exacerbação desta, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e necrose do local de injeção também foram raramente relatadas, diabetes, cetoacidose diabética e hipertrigliceridemia também foram relatadas. Uma ampla variedade de doenças autoimunes e imunomediadas tem sido relatada com alfainterferonas, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e trombótica, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Foram relatados casos de reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, urticária e angiodema.

Condições astênicas (incluindo astenia, indisposição e fadiga), desidratação, paralisia facial, enxaqueca, dor de cabeça, pensamentos homicidas, infecção bacteriana (incluindo septicemia), hipotireoidismo e psoríase também foram relatadas.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Experiência em estudos clínicos

Adultos

A segurança de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foi avaliada em um estudo clínico multicêntrico, randômico, com controle observacional, envolvendo 608 pacientes com melanoma estágio III tratados por até 5 anos.

No estudo clínico de melanoma, os pacientes foram mantidos em tratamento com um ECOG PS de 0 a 1 para controlar a toxicidade.

A porcentagem dos pacientes que relataram reações adversas de qualquer gravidade foi de 100% no grupo tratado com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e de 82% no grupo observacional. A porcentagem de pacientes que relataram uma ou mais reações adversas de graus 3 e 4 (39% e 12%, respectivamente) foi maior no grupo tratado com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) comparado ao grupo de controle observacional (10% versus 9%, respectivamente).

Um total de 199 (33%) dos pacientes no grupo de tratamento relatou reações adversas graves em comparação a 94 (15%) dos pacientes no grupo observacional; dessas reações graves, 181 (30%) versus 82 (13%), respectivamente, foram consideradas graus 3 e 4; a maioria foi grau 3. Fadiga (14% versus 1%) e depressão (6% versus < 1%) estão entre as reações adversas de graus 3 e 4 mais comumente relatadas no grupo de tratamento. As reações adversas mais comuns relatadas com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) durante as fases de indução e manutenção foram: fadiga (94%), pirexia (75%), cefaleia (70%), anorexia (69%), mialgia (68%), náusea (64%), calafrios (63%) e reação no local da injeção (62%).

Nos estudos clínicos, as reações adversas que ocorreram com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com incidência > 5% e com maior frequência que no grupo observacional são apresentadas por grupo de distribuição randômica e fase na Tabela 2.

Trinta e três por cento dos pacientes com melanoma recebendo Alfapeginterferona 2B (substância ativa) relataram um ou mais eventos adversos que foram associados com a descontinuação do tratamento. Dezoito por cento foram associados com eventos adversos graus 3 e 4. Os eventos adversos comumente associados com a descontinuação do tratamento foram: fadiga (27%), depressão (17%), anorexia (15%), náusea (13%), aumento de ALT e AST (14% cada), mialgia (13%), cefaleia (13%) e pirexia (11%).

Na maioria dos pacientes que apresentaram um primeiro episódio de fadiga moderada a grave, depressão ou aumento de ALT e AST, o evento ocorreu nos primeiros 4 meses de tratamento. Além de 4 meses, não houve evidência sugestiva de efeito cumulativo do tempo ou dose provocando posterior surgimento de fadiga, depressão ou aumento de ALT e AST.

Entre os pacientes que mantiveram o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) por 6 meses ou mais, a incidência cumulativa de fadiga moderada a grave, depressão e aumento de ALT e AST praticamente estabilizou-se com um leve aumento da incidência cumulativa entre 6 e 36 meses. A proporção total de tempo sob tratamento durante o qual os pacientes experimentaram fadiga ou depressão grau 2 ou superior diminuiu substancialmente em pacientes que continuaram o tratamento além de 1 ano.

Em pacientes distribuídos de maneira randômica para Alfapeginterferona 2B (substância ativa), os eventos adversos de especial interesse relatados são os seguintes: fadiga de qualquer gravidade foi relatada como um evento adverso grave em 7% dos pacientes. Fadiga de grau 3 ou 4 foi relatada em 16% dos pacientes. Depressão de qualquer gravidade foi relatada em 59% dos pacientes com melanoma no grupo de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e em 24% do grupo observacional. No geral, 11 pacientes com melanoma (10 pacientes do grupo de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e 1 paciente do observacional) relataram depressão severa. Vinte e três pacientes com melanoma (4%) do grupo de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) relataram uma ou mais reações adversas de qualquer grau relacionadas com distúrbios cardíacos.

Distúrbios cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios em 2% dos pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Distúrbio cardíaco, como um evento adverso associado com a descontinuação do estudo, foi relatado em 9 pacientes (1%) tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Outros eventos adversos clinicamente significantes que foram relatados em até 5% dos pacientes com melanoma recebendo Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e com maior frequência que relatado no grupo observacional incluem anemia, neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia, conjuntivite, olhos secos, acuidade visual diminuída, trombose das veias da retina, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tireoidite, dismenorreia, hiperglicemia, hipernatremia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, gota, boca seca, estomatite, dor abdominal, constipação, infecção, infecção de pele, infecção do trato urinário, infecção de ferida, infecção fúngica, infecção viral, abscesso, gastrinterite, colite, pancreatite, dor laringofaringeal, infecção do trato respiratório superior, faringite, bronquite, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia, dor nas costas, fraqueza muscular, dor nas extremidades, agitação, irritabilidade, ansiedade, insônia, distúrbio da libido, disfunção erétil, estresse, tontura, ataque de pânico, perda de consciência, neuropatia motora periférica, síncope, tremor, distúrbio psicótico, alucinação, surdez, vertigem, paralisia do nervo VII, dor no tórax, hipertensão, pele seca, eczema, hiperidrose, reação de pigmentação, prurido, rubor, fotossensibilidade, psoríase, erupção cutânea, doença de Raynaud e superdose acidental.

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Imunogenicidade

Assim como para todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com alfapeginterferona. Em um estudo clínico conduzido com pacientes com melanoma, a incidência de anticorpos ligantes a alfapeginterferona 2b foi aproximadamente 35% (50/144 indivíduos). Entre os pacientes com teste positivo para anticorpos ligantes, 2% (1/50 indivíduos) desenvolveram anticorpos neutralizantes. Não foram observadas diferenças de segurança e eficácia em indivíduos com base na presença ou ausência de anticorpos neutralizantes.

A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência positiva observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por muitos fatores, incluindo metodologia do ensaio, manejo da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doenças subjacentes. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com a incidência de anticorpos de outros produtos pode ser enganosa.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de alfapeginterferona 2b.

Estas reações adversas foram vistas em pacientes usando o medicamento para a indicação para hepatite C (como monoterapia ou em combinação com ribavirina).

Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar de forma confiável suas frequências ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Muito raramente, as alfainterferonas, incluindo a alfapeginterferona 2b, podem ser associadas com anemia aplástica ou aplasia pura de células vermelhas.

Efeitos adversos relatados que podem ocorrer em associação com a injeção de alfapeginterferona 2b

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Púrpura trombocitopênica idiopática; púrpura trombocitopênica trombótica.

Distúrbios cardíacos:

Arritmia (aparece estar relacionada principalmente com doenças preexistentes do sistema cardiovascular e com terapia anterior com agentes cardiotóxicos) (raramente relatada); isquemia cardíaca (muito raramente relatada); cardiomiopatia (pode ser reversível na descontinuação de alfainterferona e tem sido raramente relatada em pacientes sem evidência anterior de doenças cardíacas); infarto do miocárdio (muito raramente relatado) e pericardite.

Distúrbios endócrinos:

Hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Distúrbios oculares:

Manchas de lã de algodão (raramente relatadas); perda de acuidade visual ou do campo visual (raramente relatados); neurite ótica (raramente relatada) papiledema (raramente relatada); obstrução de veia ou artéria da retina (raramente relatada); hemorragias da retina (raramente relatada); retinopatias (incluindo edema macular; descolamento seroso da retina) (raramente relatadas); síndrome de Vogt Koyanagi Harada.

Distúrbios gastrintestinais:

Pancreatite (raramente relatada); colite ulcerativa e isquêmica (muito raramente relatada).

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Condições astênicas incluindo astenia, mal-estar e fadiga; necrose no local da injeção (muito raramente relatada).

Distúrbios do sistema imunológico:

Reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, urticária, angioedema, sarcoidose ou exacerbação de sarcoidose (muito raramente relatadas).

Infecções e infestações:

Infecção bacteriana, incluindo sepse.

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Desidratação; diabetes (raramente relatada); cetoacidose diabética; hipertrigliceridemia (raramente relatada).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

Miosite (raramente relatada); rabdomiólise (raramente relatada); artrite reumatoide (autoimune ou imunomediada); lúpus eritematoso sistêmico (autoimune ou imunomediado).

Distúrbios do sistema nervoso:

Isquemia cerebrovascular (muito raramente relatada); encefalopatia (muito raramente relatada),paralisia facial; dor de cabeça por enxaqueca; neuropatia periférica (raramente relatada); convulsões (raramente relatadas).

Distúrbios psiquiátricos:

Comportamento agressivo contra outros; tentativa de suicídio; pensamentos homicidas; suicídio; pensamentos suicidas.

Distúrbios renais e urinários:

Comprometimento renal (raramente relatado); insuficiência renal (raramente relatada).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Fibrose pulmonar.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo:

Eritema multiforme (muito raramente relatado); psoríase; síndrome de Stevens-Johnson (muito raramente relatada); necrólise epidermal tóxica (muito raramente relatada).

Distúrbios vasculares:

Hemorragia cerebrovascular (muito raramente relatada); vasculite.

Interferência em exames laboratoriais:

Desconhecida.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e novas concentrações no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina em um estudo farmacocinético de doses múltiplas.

Efeito da alfapeginterferona 2b sobre medicamentos administrados concomitantemente

A interação potencial de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 4 estudos de farmacologia clínica. Em um estudo, uma dose única subcutânea (1 mcg/kg) de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não afetou as atividades de CYP1A2 (cafeína), CYP2C9 (tolbutamida), CYP2D6 (dextrometorfano), CYP3A4 (midazolam) e N-acetiltransferase (dapsona), conforme foi avaliado em indivíduos saudáveis (N = 12).

Nos outros 3 estudos, os efeitos de regimes de doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foram avaliados em indivíduos com hepatite C (receberam dose de 1,5 mcg/semana) ou indivíduos saudáveis (receberam dose de 1 mcg/semana ou 3 mcg/semana) (Tabela 7). Não se observou interação farmacocinética clinicamente significativa entre Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e tolbutamida, midazolam ou dapsona; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário quando Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferase.

A administração concomitante de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com cafeína ou desipramina aumentou modestamente a exposição da cafeína e da desipramina. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos metabolizados por CYP1A2 ou CYP2D6, é improvável que o grau da redução na atividade do citocromo P-450 apresente um impacto clínico, exceto se tal coadministração for com medicamentos que possuem uma margem terapêutica estreita.

Tabela 7. Efeito de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) sobre medicamentos administrados concomitantemente

# Calculado a partir dos dados de urina coletados durante um intervalo de 24 horas.

Tabela 8. Precauções para coadministração (Alfapeginterferona 2B (substância ativa) deve ser administrado com cautela quando coadministrado com os seguintes medicamentos):

Co-infecção por HCV e HIV

Análogos nucleosídeos

A ribavirina demonstrou in vitro inibir a fosforilação da zidovudina e estavudina.

O significado clínico dessas descobertas não é conhecido. No entanto, levantaram a possibilidade de que o uso concomitante da ribavirina com zidovudina ou estavudina possa levar ao aumento do HIV no plasma. Portanto, recomenda-se que os níveis plasmáticos HIV-RNA sejam cuidadosamente monitorados em pacientes tratados concomitantemente com ribavirina e um desses dois agentes. Se os níveis de HIVRNA aumentarem, o uso da ribavirina associado com inibidores de transcriptase reversa deve ser revisto (ver a bula da ribavirina).

O uso de nucleosídeos, isolado ou em associação com outros nucleosídeos, resulta em acidose láctica. Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabólitos fosforilados dos nucleosídeos de purina in vitro. Essa atividade potencializa o risco de acidose láctica induzida por nucleosídeos análogos da purina in vitro (por exemplo didanosina ou abacavir).

A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Foram relatados casos de toxicidade mitocondrial, em especial acidose láctica e pancreatite, sendo algumas fatais (ver a bula da ribavirina).

Pacientes co-infectados com o HIV e que estejam recebendo HAART (terapia antiretroviral altamente ativa) podem correr um risco maior de desenvolver acidose láctica.

Deve-se ter cautela quando se adicionar HAART a um tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P-450

Em 13 indivíduos saudáveis, foi medido o efeito da alfapeginterferona 2b, administrada por via subcutânea na dose de 3 mcg/kg, sobre a farmacocinética de cafeína (CYP1A2), midazolam (CYP3A4), tolbutamida (CYP2C9), e desipramina (CYP2D6).

Uma medição das atividades de CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6 foi diminuindo à medida que a exposição a cafeína, midazolam e desipramina aumentava, em aproximadamente 36%, 18%, e 30%, respectivamente; ao passo que uma medição da atividade de CYP2C9 permaneceu a mesma quando a tolbutamida foi coadministrada com alfapeginterferona 2b, indicando que a alfapeginterferona 2b pode afetar fármacos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6.

Uma medição da atividade de CYP2C9 (exposição à tolbutamida) não apresentou alterações clinicamente significativas. Quando pacientes recebem Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, a amplitude da queda da atividade do citocromo P-450 provavelmente não tem impacto clínico, exceto quando há interação com fármacos que possuem estreita margem terapêutica.

Resultados de Eficácia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Estudos clínicos

Hepatite C Crônica

Pacientes sem tratamento prévio:

Os resultados de um estudo clínico Fase III, multicêntrico e randomizado de grande porte demonstraram a eficácia e a segurança de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) para o tratamento de hepatite C crônica. O objetivo desse estudo, incluindo 1.219 pacientes, foi avaliar a segurança e a eficácia em 48 semanas de tratamento com 3 doses de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (0,5; 1,0; 1,5 mcg/kg administradas uma vez por semana por via subcutânea) vs alfainterferona 2b (3 milhões de UIs – MUI – administradas por via subcutânea três vezes por semana).

Os pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

As medidas primárias de eficácia no estudo clínico foram: ausência de HCV-RNA (< 100 cópias/mL) (resposta virológica sustentada) e normalização da ALT (resposta bioquímica) 6 meses depois de completar 1 ano de tratamento. Usando-se a avaliação virológica, todas as doses de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) no estudo clínico foram estatisticamente superiores à alfainterferona 2b (Tabela 1).

* O HCV-RNA sérico é medido por reação em cadeia de polimerase quantitativa com um limite inferior de detecção de 100 cópias/mL (National Genetics Institute, Culver City, CA).
** Teste do qui-quadrado.

A qualidade de vida foi menos afetada com a dose de 0,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) do que com 1,0 mcg/kg, uma vez por semana, ou 3 milhões de UIs de alfainterferona 2b, três vezes por semana.

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina:

Um estudo clínico randomizado (C/I98-580) foi realizado com a combinação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina. Nesse estudo, dois regimes de tratamento foram comparados com a combinação de alfainterferona 2b + ribavirina.

Os pacientes elegíveis apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

Nesse estudo, 1.530 pacientes sem tratamento prévio foram submetidos por um ano a um dos seguintes regimes:

• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).
• Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana no período de um mês, seguido por 0,5 mcg/kg/semana por mais 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).
• Alfainterferona 2b (3 MUI 3 vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 505).

Alfapeginterferona 2B (substância ativa) com ribavirina foi significativamente mais eficaz do que a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina, particularmente em pacientes genótipo 1 (Tabela 2). A resposta virológica sustentada foi analisada como sendo a taxa de resposta após 6 meses do final do tratamento.

O genótipo do vírus da hepatite C (HCV) e a carga viral basal são fatores conhecidos que afetam as taxas de resposta. Entretanto, as taxas de resposta desse estudo mostraram ser dependentes também da dose de ribavirina administrada na combinação.

As taxas de resposta naqueles pacientes que receberam > 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em um paciente típico de 75 kg), independentemente da carga viral ou do genótipo, foram significativamente maiores do que naqueles pacientes que receberam 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 2). Nos pacientes que receberam > 13,2 mg/kg de ribavirina, as taxas foram ainda maiores.

O benefício do Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina foi evidente nos pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose (55%) e para aqueles com fibrose mínima (61%). Em pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose, a taxa de resposta virológica sustentada foi maior com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em combinação com ribavirina do que com alfainterferona 2b também combinada à ribavirina (55% vs 43%).

As taxas de resposta nesse estudo foram maiores nos pacientes aderentes ao tratamento.

Independentemente do genótipo, os pacientes que receberam a combinação de tratamento recomendada, durante um período > 80% do tempo total de tratamento com alfapeginterferona 2b e ribavirina, tiveram uma maior resposta sustentada 6 meses após o final do tratamento de 1 ano de duração comparada àqueles que receberam < 80% do seu tratamento (72% vs. 46%).

Em um estudo clínico não-comparativo, 235 pacientes com genótipo 1 e baixa carga viral 2.000.000 cópias/mL) receberam 1,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) por via subcutânea, uma vez por semana, combinado com a ribavirina ajustada ao peso. A taxa de resposta sustentada global após 24 semanas de tratamento foi de 50%.

Quarenta e um por cento dos pacientes (97/235) tiveram níveis plasmáticos de HCV-RNA não-detectáveis na Semana 4 e 24 do tratamento. Nesse subgrupo, a taxa de resposta virológica sustentada foi de 92% (89/97). A alta taxa de resposta sustentada nesse subgrupo de pacientes foi identificada numa análise interina (n = 49) e confirmada prospectivamente (n = 48).

Dados históricos limitados indicam que o tratamento por 48 semanas pode estar associado com uma alta taxa de resposta sustentada (11/11) e com menor risco de recidiva (0/11 comparado a 7/96 após 24 semanas de tratamento).

P 1,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg + ribavirina 800 mg).
P 0,5/R Alfapeginterferona 2B (substância ativa) combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 a 0,5 mcg/kg + ribavirina 1.000/1.200 mg).
I/R alfainterferona 2b 3 MUI + ribavirina 1.000/1.200 mg.

Um estudo randomizado de grande porte comparou a segurança e a eficácia do tratamento por 48 semanas com dois regimes de Alfapeginterferona 2B (substância ativa)/ribavirina [Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg por via subcutânea uma vez por semana, ambos em combinação com ribavirina 800 a 1.400 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses)] e alfapeginterferona 2a 180 mcg por via subcutânea uma vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses) em 3.070 adultos sem tratamento prévio com hepatite C crônica genótipo 1.

A resposta ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável após 24 semanas pós-tratamento (ver Tabela 3).

Tabela 3 Resposta Viral no Término do Tratamento, Resposta Viral Sustentada e Taxa de Recidiva*

* Ensaio PCR de HCV-RNA, com um menor limite de quantificação de 27 UI/mL.

Nos três grupos, as taxas da resposta viral sustentada foram similares. Na maioria dos pacientes com fatores prognósticos escassos, o tratamento com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg)/ribavirina resultou em uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1 mcg/kg.

Para a dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg mais ribavirina, as taxas de resposta viral sustentada foram menores em pacientes com cirrose, com níveis de ALT normais, com nível basal de carga viral > 600.000 UI/mL e > 40 anos.

Os caucasianos tiveram uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com negros.

Entre os pacientes com HCV-RNA indetectável ao término do tratamento, a taxa de recidiva foi de 24%. Neste estudo, a falta de resposta viral precoce na Semana 12 do tratamento (HCV-RNA indetectável ou redução > 2 log₁₀ do nível basal) foi o critério de descontinuação.

Em pacientes com HCV-RNA indetectável na semana 12 do tratamento que receberam Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg)/ribavirina, a taxa de resposta viral foi 81% (328/407).

Pacientes co-infectados por HCV e HIV:

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Dois estudos clínicos foram realizados em pacientes co-infectados por HCV e HIV. A resposta ao tratamento para os dois estudos está na Tabela 4. O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), multicêntrico e randomizado, envolveu 412 pacientes adultos com hepatite C crônica não tratados previamente e coinfectados por HIV.

Os pacientes foram randomizados para receber alfapeginterferona 2b (1,5 mcg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) por 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses.

O Estudo 2 (P02080) randomizado, com um único centro, envolveu 95 pacientes adultos não tratados previamente, com hepatite C crônica co-infectados por HIV. Os pacientes foram randomizados para receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (100 ou 150 mcg/semana baseado no peso corpóreo) mais ribavirina (800 – 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 – 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo).

A duração da terapia foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, exceto para os pacientes infectados com genótipos 2 ou 3 e carga viral < 800.000 UI/mL (Amplicor), que foram tratados por 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.

^a Valor de p baseado no teste de qui-quadrado de Cochran-Mantel Haenszel.
^b Valor de p baseado no teste de qui-quadrado.
^c Pacientes < 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 100 mcg/semana e pacientes > 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 150 mcg/semana.
^d A dose de ribavirina foi 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60 – 75 kg e 1.200 mg para pacientes > 75 kg.

Resposta Biológica:

Biópsias do fígado foram obtidas antes e depois do tratamento no Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 421 pacientes (51%). O escore de Metavir e o grau de Ishak diminuíram entre os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina.

Esse declínio foi significativo entre os respondedores (-0.3 para Metavir e -1,2 para Ishak) e estável (-0,1 para Metavir e –0,2 para Ishak) entre os não-respondedores.

Em termos de atividade, cerca de 1/3 dos respondedores sustentados mostrou melhora e nenhum mostrou agravamento. Houve pouca mudança na fibrose, com aproximadamente a mesma proporção mostrando melhora, assim como agravamento e a maioria não mostrou alteração.

A esteatose melhorou significativamente em pacientes infectados com HCV genótipo 3.

Retratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e ribavirina em estudo clínico envolvendo pacientes com falha no tratamento anterior:

Em um estudo clínico não-comparativo, 2.293 pacientes com fibrose de moderada a grave que apresentaram falha no tratamento anterior com a associação de alfainterferona e ribavirina foram retratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa), 1,5 mcg/kg por via subcutânea, uma vez por semana em combinação com a ribavirina ajustada ao peso.

Todos os pacientes foram tratados por 48 semanas e acompanhados por mais 24 semanas no pós-tratamento.

A maioria era do sexo masculino (71%), caucasiana (84%) e tinha um peso médio de aproximadamente 81 kg. Todos os pacientes tinham fibrose hepática de moderada a avançada ou eram cirróticos. A maioria dos não respondedores anteriores envolvidos eram infectados com HCV genótipo 1 (80%) e tinha alta carga viral (> 600.000 UI/mL; 63%).

Aproximadamente um quarto dos indivíduos (28%) teve recidiva para a terapia prévia baseada em interferona. As características demográficas foram similares em pacientes que receberam terapia de combinação anterior com alfainterferona, alfapeginterferona 2b e alfapeginterferona 2a.

A (RVS) resposta virológica sustentada ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável nas 24 semanas pós-tratamento (Tabela 5).

Aproximadamente 36% dos pacientes tinham níveis indetectáveis de HCV-RNA no plasma na Semana 12 da terapia. Nesse subgrupo, houve uma taxa de 56% (463/823) de resposta virológica sustentada.

A previsibilidade da resposta nesse subgrupo foi associada ao grau de fibrose e ao genótipo. Pacientes com baixa pontuação de fibrose ou que eram genótipos 2 ou 3 tinham uma maior probabilidade de alcançar a resposta sustentada.

Os pacientes que não apresentaram negativação ou queda > 2 log₁₀ do HCV na Semana 12 foram retirados do esquema de tratamento (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/sem + ribavirina 800 – 1.400 mg/dia) e randomizados para os protocolos de terapia de manutenção. Independentemente do genótipo, os pacientes previamente tratados que não alcançaram níveis indetectáveis de HCV-RNA na semana 12 têm grande chance de não alcançar RVS, nesse caso a descontinuação da terapia deve ser considerada.

Dados de eficácia a longo prazo:

Um estudo de acompanhamento a longo-prazo envolveu 567 pacientes pós-tratamento em avaliação anterior com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina). O objetivo era avaliar a durabilidade da resposta viral sustentada (RVS) e seu impacto da negatividade viral contínua nos resultados clínicos.

Trezentos e vinte e sete (327) pacientes completaram pelo menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e somente 4 dos 366 dos respondedores sustentados tiveram recidiva durante o estudo.

A estimativa Kaplan-Meier para a resposta sustentada contínua durante 5 anos para todos os pacientes é 99% (IC 95%: 97-100%). A RVS pós-tratamento da HCV crônica com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina) resulta em uma depuração a longo prazo do vírus, provendo a interrupção da infecção hepática e a “cura” clínica da HCV crônica. Entretanto, isto não impossibilita a ocorrência de eventos hepáticos em pacientes com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Hepatite B Crônica

Três estudos chave sobre hepatite B crônica foram realizados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e demonstraram sua eficácia e segurança em combinação ou não com a lamivudina.

Um estudo randomizado duplo-cego multicêntrico internacional concluiu que o tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é eficaz na hepatite B crônica HBeAg-positivo, enquanto a associação com lamivudina não aumentou sua eficácia (Tabela 6). Trezentos e sete pacientes foram randomizados para serem tratados durante 52 semanas com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em monoterapia (100 mcg/semana por 32 semanas, seguidos por 50 mcg/semana até o final do tratamento), ou Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em associação com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas.

As análises foram baseadas na população com intenção de tratamento modificado de 266 pacientes, 21% dos quais receberam terapia anterior com interferona e 12% com lamivudina. A medida da eficácia primária foi a resposta sustentada indicada pela perda de HbeAg no final das 26 semanas de acompanhamento.

Um estudo realizado em Hong Kong (H Chan et al, publicado na Annals of Int Med, vol. 142, Feb 2005) envolveu 100 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo sem tratamento anterior que foram randomizados em uma proporção de 1:1 para um regime escalonado da associação de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1,5 mcg/kg/semana com dose máxima de 100 mcg/semana) administrado por 32 semanas com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas, ou para lamivudina (100 mg/dia) isolada por 52 semanas.

O objetivo primário foi a resposta virológica sustentada (conversão sérica de HBeAg e nível de HBV-DNA < 500.000 cópias/mL) na Semana 24 do acompanhamento. A resposta virológica sustentada foi de 36% para a associação e de 14% para a monoterapia com lamivudina, indicando uma clara superioridade quando se associa Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Outros 230 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo em um estudo realizado em 6 centros na China (HBV-P02775) foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,0 mcg/kg/semana ou alfainterferona 2b 3 MUIs 3 vezes por semana por 24 semanas.

Oitenta e sete por cento dos pacientes envolvidos não haviam sido tratados anteriormente. Setenta e quatro por cento (170/230) dos pacientes nesse estudo eram genótipo C, de mais difícil tratamento.

A perda de HBeAg no final da Semana 24 foi encontrada em 24% (28/115) daqueles tratados com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) vs 14% (16/115) com interferona convencional. No subgrupo de genótipo C, a perda de HBeAg foi de 18% e de 8% para Alfapeginterferona 2B (substância ativa) e interferona convencional, respectivamente.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Em um estudo pivotal para melanoma, 1.256 pacientes com melanoma estágio III foram distribuídos de maneira randômica para tratamento adjuvante com Alfapeginterferona 2b (substância ativa) (n = 627) ou apenas para observação (n = 629) dentro de 70 dias após dissecação do linfonodo regional (população com intenção de tratamento). Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) foram tratados por 84 dias após a cirurgia.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Recidiva (SLR), definido como o tempo desde que vai da distribuição randômica até a primeira data de uma eventual recidiva (local, regional, em trânsito ou distante) ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Metástase Distante (SLMD), definido como o tempo que vai da distribuição randômica até a primeira data de metástase distante ou morte por qualquer causa, e Sobrevida Global (SG).

Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) receberam uma dose de 6 mcg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana durante um período de indução de 8 semanas e, em seguida, receberam uma dose de manutenção de 3 mcg/kg SC uma vez por semana para manter uma escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 enquanto tolerada por um período total de tratamento de até 5 anos. Os pacientes distribuídos de maneira randômica no grupo observacional não receberam tratamento.

Os pacientes receberam tratamento de indução por um período médio de 7,1 semanas e mediana de 8,0 semanas com intervalo de 1 a 13,3 semanas. Noventa e quatro pacientes (16%) não participaram da fase de manutenção. Os pacientes receberam tratamento de manutenção por uma média de 23,3 meses e mediana de 14,3 meses com intervalo de 0,03 a 60,2 meses. Após 12 meses da distribuição randômica, 51% dos pacientes mantinham-se sob tratamento ativo. Nos anos 4 e 5, aproximadamente 21% permaneceram em tratamento.

A Taxa de Risco (TR) para SLR foi de 0,82 [IC 95% (0,71-0,96); P = 0,011, teste de log-rank não ajustado] em favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa). As curvas de Kaplan-Meier começaram a se separar em aproximadamente 3 meses, mantendo-se separadas até o final do estudo (Figura 1).

A SLR média foi de 34,76 meses e 25,53 meses para os grupos Alfapeginterferona 2b (substância ativa) e observacional, respectivamente (diferença de 9,2 meses).

As taxas livre de recidiva de 4 anos foram de 46% e 39% para pacientes nos grupos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) e observacional, respectivamente.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para SLR na população com intenção de tratamento (em meses)

A melhora da SLR foi mais pronunciada nos pacientes com um menor envolvimento tumoral nos linfonodos baseada em subgrupos predefinidos. Para o subgrupo de pacientes com linfonodo (microscópico) não palpável clinicamente, a TR para SLR foi de 0,73 [IC 95% (0,57-0,94); P = 0,016, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa), em comparação com 0,86 [IC 95% (0,72- 1,04)] em pacientes com nódulos clinicamente palpáveis. Da mesma forma, a TR em pacientes com um linfonodo positivo foi de 0,71 [IC 95% (0,57-0,90)] em comparação com 0,94 [IC 95% (0,77-1,15)] em pacientes com mais de um linfonodo positivo.

A curva de Kaplan-Meier para o subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis se separa em torno de 12 meses, aumentando gradualmente esta separação ao longo do período de estudo (veja Figura 2).

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para SLR no subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis (em meses)

A TR para SLMD foi de 0,88 ([IC 95% (0,75-1,03); P = 0,107, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b (substância ativa). Um aumento do tempo médio da SLMD de 9,4 meses é consistente com o aumento de 9,2 meses na mediana de SLR. Como observado para SLR, o efeito parece ser mais evidente em pacientes com menor envolvimento tumoral nos linfonodos.

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) utilizado como tratamento adjuvante não foi associado com nenhum benefício na Sobrevida Global (SG), com TR de 0,98 [IC 95% (0,82-1,16)].

Figura 3 Sobrevida livre de recidiva da população ITT e subgrupos

A análise de SLR do subgrupo por subconjuntos de estratificação (excluindo instituição) e idade demonstra consistência no efeito (Figura 3).

Características Farmacológicas

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Ações

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No entanto, certas espécies de macacos, p. ex., Rhesus, são suscetíveis à estimulação farmacodinâmica quando são expostas a interferonas humanas do tipo 1.

Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona.

A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo. Embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de deixar a célula.

Toxicologia pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos não ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Peginterferona com ribavirina (segurança pré-clínica)

A alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos relacionados ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível e a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi realizado com a substância ativa isoladamente.

Farmacológica clínica

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol. O peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300 dáltons.

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é derivada da molécula de alfainterferona 2b.

A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de leucócitos e neutrófilos.

Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionada à dose.

Farmacocinética

A alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado (“peguilado”) derivado da alfainterferona 2b, composto predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática da alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da alfainterferona 2b. Os níveis de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15 – 44 horas após a administração e são mantidas por 48 – 72 horas. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas imunorreativas.

A meia-vida média de eliminação da alfapeginterferona 2b é de aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg. Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%) da depuração aparente da alfapeginterferona 2b.

Fatores neutralizantes de interferona

Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram realizados em amostras de soro de pacientes que receberam alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da interferona. A incidência clínica desses fatores em pacientes que receberam alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e na dose de 1,5 mcg/kg foi de 2 a 3%.

Populações Especiais

Função renal:

A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b. Em estudo com dose única (1,0 mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de comprometimento renal.

Após doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) (1 mcg/kg/semana administrado por via subcutânea por 4 semanas), a depuração sofre redução média de 17% em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 49 mL/min) e de 44% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10 – 29 mL/min), em comparação com aqueles com função renal normal. A depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave que estavam, ou não, recebendo hemodiálise.

A dose de Alfapeginterferona 2B (substância ativa) em monoterapia deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave.

Função hepática:

A farmacocinética de alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, Alfapeginterferona 2B (substância ativa) não deve ser administrado nesses pacientes.

Pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais:

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de Alfapeginterferona 2B (substância ativa). Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B (substância ativa).

Pacientes com menos de 18 anos:

Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas nesses pacientes. Alfapeginterferona 2B (substância ativa) é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

Estudo de interação com metadona:

A farmacocinética da administração concomitante de metadona e Alfapeginterferona 2B (substância ativa) foi avaliada em 18 pacientes com hepatite C crônica, que ainda não haviam sido tratados com alfapeginterferona 2b e estavam recebendo Alfapeginterferona 2B (substância ativa) 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea.

Todos os pacientes receberam terapia de manutenção com metadona (> 40 mg/dia), antes de iniciar a terapia com Alfapeginterferona 2B (substância ativa). A área sob a curva (AUC) média de metadona foi aproximadamente 16% maior após 4 semanas de tratamento com Alfapeginterferona 2B (substância ativa) comparada com os dados basais.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol (mPEG). O peso molecular médio desta molécula é de aproximadamente 31.300 daltons. A alfainterferona 2b é obtida a partir de um clone de E. coli, que provavelmente abriga um plasmídeo híbrido geneticamente modificado compreendendo um gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de ação

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular.

Depois de ligar-se aos receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que inclui a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona. A habilidade da alfapeginterferona 2b de inibir o crescimento do melanoma in vivo pode envolver (direta ou indiretamente) um ou mais efeitos biológicos mencionados anteriormente. A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo, embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido.

Toxicologia Pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Não houve qualquer evento adverso observado nos estudos clínicos que não tenha sido observado nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico.

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos de toxicidade pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Carcinogênese

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico.

Mutagênese

Nem a alfapeginterferona 2b ou seus componentes, interferona ou metoxipolietilenoglicol, causaram danos ao DNA quando testados em uma bateria de testes padrão de mutagênese, na presença e ausência de ativação metabólica.

Reprodução

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) pode comprometer a fertilidade humana. Foram observados ciclos menstruais irregulares em macacos cinomolgos fêmeas que receberam injeções subcutâneas de 4.239 mcg/m² de alfapeginterferona 2b isolada, em dias alternados, por um mês (aproximadamente 72 a 144 vezes a dose humana semanal recomendada com base na área de superfície corporal).

Esses efeitos incluíram redução transitória nos níveis séricos de estradiol e progesterona, que sugerem a anovulação.

Os ciclos menstruais normais e os níveis de hormônio sérico se recuperaram nesses animais 2 a 3 meses após a interrupção do tratamento com alfapeginterferona 2b.

Doses de 262 mcg/m² em dias alternados (aproximadamente 3,5 a 7 vezes a dose humana semanal) não tiveram efeitos na duração do ciclo ou no estado dos hormônios de reprodução. Os efeitos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) na fertilidade masculina não foram estudados.

Desenvolvimento

Não há estudos adequados e bem controlados de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) em mulheres grávidas. A alfainterferona 2b não peguilada foi abortiva em Macaca mulatta (macacos rhesus) em 15 e 30 milhões de unidades internacionais (UI)/kg (dose equivalente humana estimada de 5 a 10 milhões UI/kg, com base no ajuste de área de superfície corporal para um adulto com 60 kg).

A dose equivalente humana estimada de alfainterferona 2b de 5 a 10 milhões de UI/kg diariamente representa 79 a 158 mcg/kg de dose semanal, aproximadamente 13 a 26 vezes a dose terapêutica de 6 mcg/kg semanal de Alfapeginterferona 2b (substância ativa). Deve-se utilizar Alfapeginterferona 2b (substância ativa) durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Farmacológica Clínica

Classe Terapêutica

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de DNA recombinante. Membro da classe alfa das interferonas, essa proteína é obtida a partir da fermentação bacteriana de uma linhagem de E. coli, contendo um plasmídio geneticamente modificado com um gene alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de Ação

A alfapeginterferona 2b é uma citocina pleiotrópica; o mecanismo pelo qual exerce seus efeitos em pacientes com melanoma é desconhecido.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica, bem como o número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações da temperatura corporal e dos níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose.

Farmacocinética

Introdução geral:

A peguilação da alfainterferona 2b resulta em um produto cuja depuração é menor que a da alfainterferona 2b não peguilada. Quando comparada à alfainterferona 2b, a alfapeginterferona 2b (1 mcg/kg) tem uma depuração aparente média aproximadamente sete vezes menor e uma meia-vida média cinco vezes maior, o que permite uma redução da frequência de doses. Sob doses terapêuticas efetivas, a alfapeginterferona 2b tem aproximadamente uma C_máx dez vezes maior e uma AUC cinquenta vezes maior que a alfainterferona 2b.

Absorção:

Após uma dose única subcutânea de alfapeginterferona 2b, a meia-vida de absorção média (t1/2 ka) foi de 4,6 horas. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) ocorrem entre 15 e 44 horas após a dose, e são mantidas por até 48 a 72 horas. Os valores de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam proporcionalmente à dose.

Após doses múltiplas, há um aumento na biodisponibilidade da alfapeginterferona 2b. As concentrações mínimas médias na Semana 48 (320 pg/mL; faixa 0,2960) são aproximadamente três vezes maiores que as concentrações mínimas médias na Semana 4 (94 pg/mL; faixa 0,416) em indivíduos com hepatite C crônica.

A farmacocinética foi estudada em 32 pacientes que receberam terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b de acordo com a dose e o esquema recomendados (6 mcg/kg/semana por 8 doses, seguido de 3 mcg/kg/semana).

Sob uma dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 4,4 ng/mL (CV 51%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 430 ng . h/mL (CV 35%) na semana 8. A acumulação média da Semana 1 até a Semana 8 foi de 1,7. Após a administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 2,5 ng/mL (CV 33%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 228 ng . h/mL (CV 24%) na Semana 4.

Distribuição:

O volume de distribuição aparente médio é aproximadamente de 1 L/kg.

Metabolismo:

A alfapeginterferona 2b pode despeguilar-se em alfainterferona 2b livre e está sujeita ao metabolismo proteico.

Eliminação:

A eliminação renal é responsável por 30% da depuração.

Em pacientes que recebem terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b na dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 51 horas (CV 18%) na Semana 8. Após administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 43 horas (CV 19%).

Populações Especiais

Insuficiência renal:

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.

A área média sob a curva de concentração x tempo (AUCfinal) após uma dose única de 1 mcg/kg de alfapeginterferona 2b aumentou 1,3, 1,7, e 1,9 vezes em indivíduos com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 50-79 mL/min/1,73m² ), moderada (depuração de creatinina: 30-50 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina: 10-29mL/min/1,73 m² ), respectivamente. Após doses múltiplas, a AUCtau média aumentou 1,3 vezes na insuficiência renal moderada e 2,1 vezes na insuficiência renal grave.

A C_máx na Semana 4 aumentou 1,8 vezes na insuficiência renal grave, mas nenhuma diferença foi observada na insuficiência renal moderada. Nenhuma quantidade clinicamente significativa de alfapeginterferona 2b foi removida durante hemodiálise.

A AUCfinal após dose única de alfapeginterferona 2b em 4,5 mcg/kg aumentou em 1,4 e 2,1 vezes em indivíduos com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-49 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina <30 mL/min/1,73m² ), respectivamente. O aumento na exposição após uma dose de 4,5 mcg/kg em indivíduos com insuficiência renal moderada e grave é similar à observada após uma dose de 1,0 mcg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do efeito não é dose-dependente.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência hepática:

Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi avaliado em pacientes com disfunção hepática.

Pacientes idosos:

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) nestes pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Etnia:

O impacto da etnia na farmacocinética de Alfapeginterferona 2b (substância ativa) não foi avaliado.

Gênero:

Durante o período de tratamento de 48 semanas com alfapeginterferona 2b, nenhuma diferença nos perfis farmacocinéticos foi observada entre indivíduos masculinos e femininos com infecção por hepatite C.