Lynparza 50mg, caixa com 448 cápsulas duras

Você não deve utilizar Lynparza se apresentar alergia ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Cápsula

Via Oral.

Lynparza deve ser administrado com o estômago vazio (pelo menos 1 hora depois de uma refeição). Após a administração de Lynparza, evitar alimentação por 2 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido

Via Oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O tratamento com Lynparza Comprimidos deve ser iniciado sob o acompanhamento de um médico experiente no uso de medicamentos anticâncer.

Tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado recentemente diagnosticado

As pacientes devem ter a confirmação da mutação (identificada por um teste germinativo ou tumoral) no gene de susceptibilidade ao câncer de mama (BRCA), antes de iniciar o tratamento com Lynparza Comprimidos. O status da mutação no gene BRCA deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado.

Câncer de mama metastático HER2 negativo

Os pacientes devem ter a confirmação da mutação (identificada por um teste germinativo) no gene BRCA antes de iniciar o tratamento com Lynparza Comprimidos. O status da mutação germinativa no gene BRCA (gBRCAm) deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado.

Posologia do Lynparza

Cápsula

Adultos

A dose recomendada de Lynparza é 400 mg (8 cápsulas de 50 mg) administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total de 800 mg (total de 16 cápsulas por dia).

Lynparza também está disponível em comprimidos de 100 mg e 150 mg. As doses de cápsulas e comprimidos de Lynparza não são as mesmas. Tomar a dose errada ou um comprimido em vez de uma cápsula pode levar Lynparza a não funcionar corretamente.

Dose esquecida

Se você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza, tomar a dose seguinte normalmente, no horário programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Ajuste de dose

O tratamento pode ser interrompido para tratar reações adversas e uma redução da dose pode ser considerada.

A redução de dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 400 mg).

Se uma redução adicional de dose for necessária, então uma redução para 100 mg duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 200 mg) pode ser considerada.

Populações especiais

Crianças ou adolescentes

Lynparza não é indicado para uso em pacientes pediátricas, pois a segurança e eficácia de Lynparza em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.
Idosos (>65 anos): não é requerido ajuste da dose inicial para pacientes idosas. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou mais são limitados.

Idosos (>65 anos)

Não é requerido ajuste da dose inicial para pacientes idosas. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou mais são limitados.

Insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre a exposição de Lynparza não foi estudada. Lynparza pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina > 50 ml/min). Lynparza não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina < 50 ml/min) ou grave (depuração de creatinina < 30 ml/min), pois dados nestas pacientes são limitados e a segurança e eficácia não foram estabelecidas.

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a exposição de Lynparza não foi estudado. Portanto, Lynparza não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que 1,5 vezes o limite superior da normalidade), pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido

Adultos

Lynparza Comprimidos está disponível como comprimidos de 100 mg e 150 mg.

A dose recomendada de Lynparza Comprimidos é 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total de 600 mg. Os comprimidos de 100 mg estão disponíveis para redução de dose.

Lynparza também está disponível em cápsulas de 50 mg. As doses de comprimidos e cápsulas de Lynparza não são as mesmas. Tomar a dose errada ou uma cápsula em vez de um comprimido pode levar Lynparza a não funcionar corretamente.

Dose esquecida

Se você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza Comprimidos, deve tomar a dose seguinte normalmente, no horário programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Ajuste de dose

Relacionado à Reações Adversas

O tratamento pode ser interrompido para tratar reações adversas e uma redução da dose pode ser considerada.

A redução de dose recomendada é de 250 mg (um comprimido de 150 mg e um comprimido de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 500 mg).

Se uma redução adicional de dose for necessária, recomenda-se uma redução para 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 400 mg).

Uso com outros medicamentos

Se for necessário coadministrar um inibidor forte da CYP3A, tais como itraconazol, telitromicina, claritromicina, ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, e telaprevir, a redução de dose recomendada de Lynparza Comprimidos é de 100 mg (um comprimido de 100 mg), duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 200 mg). Se for necessário coadministrar um inibidor moderado da CYP3A, tais como ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, e verapamil, a redução da dose recomendada de Lynparza Comprimidos é de 150 mg (um comprimido de 150 mg), duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 300 mg).

Populações especiais

Crianças ou adolescentes

Lynparza Comprimidos não é indicado para uso em pacientes pediátricas, pois a segurança e eficácia de Lynparza Comprimidos em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos (>65 anos)

Não é requerido ajuste da dose inicial para pacientes idosas. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou mais são limitados.

Insuficiência Renal

Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 31 – 50 mL/min), a dose recomendada de Lynparza Comprimidos é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 400 mg). Lynparza Comprimidos não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração da creatinina ≤ 30 mL/min), pois não existem dados nestas pacientes. Lynparza Comprimidos pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 51 – 80 mL/min) sem ajuste de dose.

Insuficiência Hepática

Lynparza Comprimidos pode ser administrado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada sem ajuste de dose. Lynparza Comprimidos não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa, pois a segurança e farmacocinética não foram estudadas nessas pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lynparza?

Se por alguma razão você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza, deve tomar a próxima dose normalmente, dentro do horário programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Cápsula

Alterações no sangue

Foram relatadas alterações de componentes do sangue em pacientes tratadas com olaparibe, incluindo diagnósticos clínicos e/ou resultados laboratoriais, em geral, anemia, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas, de forma leve à moderada.

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) foram reportadas em um pequeno número de pacientes e em alguns casos foram fatais.

Pneumonite

Pneumonite foi relatada em um número pequeno de pacientes recebendo olaparibe e alguns casos fatais foram reportados.

Lynparza deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Se estiver grávida ou suspeita que esteja grávida (veja os detalhes abaixo);
• Se estiver utilizando contraceptivos hormonais (veja os detalhes abaixo);
• Se estiver amamentando (veja os detalhes abaixo)

Caso alguma destas situações se aplique a você, informe o seu médico antes de utilizar Lynparza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gravidez e Amamentação

Informe seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar antes de utilizar Lynparza, pois Lynparza pode causar dano ao feto. Se você estiver grávida, você não deve utilizar Lynparza. Mulheres com risco de engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o tratamento e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza. Se você estiver utilizando contraceptivos hormonais deve informar o seu médico, pois a eficácia de contraceptivos hormonais pode ser reduzida se coadministrados com Lynparza.

Informe seu médico se estiver amamentando antes de utilizar Lynparza. Para a segurança do bebê, você não deve amamentar durante o tratamento com Lynparza e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Lynparza pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você sentir tontura, fraqueza ou cansaço enquanto estiver usando Lynparza, tome cuidado ao dirigir ou ao utilizar máquinas ou ferramentas.

Comprimido

Alterações no sangue

Foram relatadas alterações de componentes do sangue em pacientes tratadas com olaparibe, incluindo diagnósticos clínicos e/ou resultados laboratoriais, em geral, anemia, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas, de forma leve à moderada.

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda (SMD/LMA), cujos sinais e sintomas podem ser febre ou infecção, hematomas ou sangramento, foram relatadas em um pequeno número de pacientes e a maioria dos eventos teve resultado fatal. Caso você apresente esses sinais e sintomas, informe seu médico.

Pneumonite

Se você apresentar algum sintoma novo ou piora de sintomas como falta de ar, tosse ou febre, informe seu médico. Pneumonite (inflamação dos pulmões) foi relatada em um número pequeno de pacientes recebendo Lynparza como monoterapia. Quando Lynparza foi usado nos estudos clínicos em combinação com outros tratamentos ocorreram eventos com resultado fatal.

Lynparza Comprimidos deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Se estiver grávida ou suspeita que esteja grávida (veja os detalhes abaixo);
• Se estiver amamentando (veja os detalhes abaixo).

Caso alguma destas situações se aplique a você, informe o seu médico antes de utilizar Lynparza Comprimidos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gravidez e Amamentação

Informe ao médico se estiver grávida ou tentando engravidar antes de utilizar Lynparza Comprimidos, pois Lynparza Comprimidos pode causar dano ao feto. Se você estiver grávida, você não deve utilizar Lynparza Comprimidos. Pacientes com risco de engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o tratamento, e por 6 meses após receber a última dose de Lynparza Comprimidos.

Pacientes do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Lynparza Comprimidos e por até 3 meses após receber da última dose do medicamento.

Se a paciente ou a parceira de paciente do sexo masculino que esteja recebendo Lynparza Comprimidos engravidar durante o tratamento, informe ao médico imediatamente.

Paciente do sexo masculino não deve doar esperma durante o tratamento e por 3 meses após receber a última dose de Lynparza Comprimidos.

Um teste de gravidez deve ser realizado antes do tratamento em todas as mulheres com potencial para engravidar, e testes de gravidez devem ser realizados em intervalos regulares durante o tratamento e por até 6 meses após receber a última dose do medicamento.

Informe seu médico se estiver amamentando antes de utilizar Lynparza Comprimidos. Para a segurança do bebê, você não deve amamentar durante o tratamento com Lynparza Comprimidos e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza Comprimidos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Lynparza Comprimidos pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você sentir tontura, fraqueza ou cansaço enquanto estiver usando Lynparza Comprimidos, tome cuidado ao dirigir ou ao utilizar máquinas ou ferramentas.

Cápsula

Como todo medicamento, Lynparza pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. As reações podem ocorrer com certa frequência, conforme determinada a seguir.

Informe imediatamente seu médico se notar qualquer uma das seguintes reações adversas – você pode necessitar de tratamento médico urgente:

Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea;
• Vômito;
• Cansaço/fraqueza;
• Azia/indigestão (dispepsia);
• Perda de apetite;
• Dor de cabeça;
• Alteração no sabor da comida (disgeusia);
• Tontura;
• Diarreia (Seu médico pode prescrever um medicamento para o tratamento. Se a reação se agravar, informe o seu médico imediatamente).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação da boca (estomatite);
• Dor na região do estômago abaixo da costela (dor abdominal superior).

As seguintes reações adversas são muito comumente observadas em exames:

• Diminuição do número de hemácias (anemia) que pode estar associada à falta de ar, fadiga, pele pálida ou batimentos cardíacos rápidos;
• Diminuição do número de células brancas que protegem de infecções (neutropenia) que pode estar associada com sintomas de febre ou infecção;
• Diminuição do número de células brancas que auxiliam o sistema imune (linfopenia) que pode estar associada com aumento da vulnerabilidade à infecções;
• Aumento da creatinina no sangue observada por meio de exame de laboratório para verificar o funcionamento dos rins.

As seguintes reações adversas são comumente observadas em exames:

Diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) que pode estar associada com sintomas como equimoses, hematomas ou sangramento prolongado de feridas.

Seu médico deverá examinar seu sangue todo mês pelo primeiro ano de tratamento e depois periodicamente após este ano.
Se você notar qualquer reação adversa que não está listada nesta bula, contate imediatamente o seu médico.
Seu médico lhe informará se você apresentar qualquer reação adversa e poderá prescrever medicação para controlá-la.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido

Como todo medicamento, Lynparza Comprimidos pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham.

As reações podem ocorrer com certa frequência, conforme determinada a seguir:

Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

Náusea; vômito; cansaço/fraqueza; azia/indigestão (dispepsia); perda de apetite; dor de cabeça; alteração no sabor da comida (disgeusia); tontura; diarreia (se a reação se agravar, informe o seu médico imediatamente); tosse; falta de ar (dispneia); dor na região do estômago abaixo da costela (dor abdominal superior).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Inflamação da boca (estomatite); erupções na pele.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações alérgicas, coceira e erupção na pele inchada e avermelhada (dermatite).

As seguintes reações adversas são muito comumente observadas em exames laboratoriais:

Diminuição do número de hemácias (anemia) que pode estar associada à falta de ar, fadiga, pele pálida ou batimentos cardíacos rápidos (taquicardia); diminuição do número de certas células brancas (neutropenia) que protegem de infecções que pode estar associada com sintomas de febre ou infecção; diminuição do número total de células brancas (leucopenia) que protegem de infecções que pode estar associada com sintomas de febre ou infecção; diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) que pode estar associada com sintomas como equimoses, hematomas ou sangramento prolongado de feridas.

As seguintes reações adversas são comumente observadas em exames:

Diminuição do número de células brancas que auxiliam o sistema imune (linfopenia) que pode estar associada com aumento da vulnerabilidade à infecções; aumento da creatinina no sangue observada por meio de exame de laboratório para verificar o funcionamento dos rins.

As seguintes reações adversas são incomumente observadas em exames:

Aumento do tamanho das hemácias (não associado a quaisquer sintomas).

Seu médico deverá examinar seu sangue todo mês pelo primeiro ano de tratamento e depois periodicamente após este período. O seu médico irá lhe dizer se os resultados dos testes são anormais e caso necessite de tratamento para corrigir estes efeitos secundários no seu sangue.

Se você notar qualquer reação adversa que não está listada nesta bula, contate imediatamente o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada cápsula contém:

50 mg de olaparibe.

Excipientes: lauroil polioxil glicerídeo, hipromelose, dióxido de titânio, goma gelana, acetato de potássio, goma laca, óxido de ferro preto, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio 28%.

Cada comprimido revestido contém:

100 mg ou 150 mg de olaparibe.

Excipientes: copovidona, dióxido de silicone coloidal, manitol, fumarato de estearil sódico, hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto (apenas comprimido de 150 mg).

Apresentação do Lynparza

Cápsula

Embalagem com 4 frascos de 112 cápsulas cada.

Comprimido

100 mg

Eembalagens com 56 comprimidos.

150 mg

Embalagens com 56 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve entrar em contato imediatamente com o seu médico ou hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Cápsula

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou fitoterápicos.

Você não deve utilizar Lynparza se estiver tomando outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis de Lynparza no seu organismo. Lynparza pode, também, afetar o modo como outros medicamentos funcionam.

Você deve informar seu médico se estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes substâncias:

• Cetoconazol, itraconazol (usado para tratamento de infecções por fungos);
• Telitromicina, claritromicina (usado para tratamento de infecções por bactérias);
• Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina (usado para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV);
• Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de infecções por bactérias, principalmente tuberculose);
• Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento de convulsões e epilepsia);
• Modafinila (usado para tratamento de um distúrbio do sono chamado narcolepsia);
• Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para depressão).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando qualquer um destes medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou fitoterápicos.

Você não deve utilizar Lynparza Comprimidos se estiver tomando outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis de Lynparza Comprimidos no seu organismo. Lynparza Comprimidos pode, também, afetar o modo como outros medicamentos funcionam.

Você deve informar seu médico se estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes substâncias:

• Itraconazol, fluconazol (usado para tratamento de infecções por fungos);
• Telitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacino, nafcilina (usado para tratamento de infecções por bactérias);
• Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina, cobicistat, boceprevir, telaprevir, etravirina, efavirenz, (usado para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV);
• Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de infecções por bactérias, principalmente tuberculose);
• Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento de convulsões e epilepsia);
• Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para depressão);
• Diltiazem, furosemida, valsartana, verapamil (usado para tratamento de doenças cardíacas ou pressão alta);
• Bosentano (usado para tratamento de pressão alta pulmonar);
• Estatinas por ex. sinvastatina, (usada para diminuir os níveis de colesterol no sangue);
• Glibenclamida, metformina, repaglinida (utilizada no tratamento da diabetes);
• Alcalóides de ergot (usados para tratamento de enxaquecas e dores de cabeça);
• Fentanila (usado para tratamento de dores do câncer);
• Pimozida, quetiapina (usada para tratamento de transtornos mentais);
• Cisaprida (usada para tratamento de problemas no estômago);
• Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (usado para suprimir o sistema imunológico);
• Cisplatina (usada para tratamento do câncer);
• Metotrexato (usado no tratamento de câncer, artrite reumatoide e psoríase);
• Modafinila (usado para tratar um distúrbio do sono chamado narcolepsia).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando qualquer um destes medicamentos, ou quaisquer outros medicamentos.

Também não é recomendado o consumo de suco de toranja (grapefruit) durante o tratamento com Lynparza Comprimidos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Carcinoma de ovário recidivado sensível à platina

(Ledermann J et al. N Eng J Med 2012;366(15):1382-1392 e Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861)

A segurança e eficácia do olaparibe como terapia de manutenção no tratamento de pacientes com carcinoma de ovário sensível à platina, peritoneal primário ou trompa de Falópio, após o tratamento com dois ou mais regimes contendo platina, foi estudada por meio de um estudo Fase II randomizado, duplo-cego, placebo controlado (Estudo 19). Este estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção com olaparibe em relação à progressão sem o tratamento de manutenção em 265 pacientes sensíveis à platina (136 olaparibe e 129 placebo), que estavam em resposta (resposta parcial ou completa) ao término do tratamento com quimioterapia baseada em platina, resposta está confirmada por RECIST e/ou CA-125 de acordo com os critérios definidos pelo Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (redução de pelo menos 50% nos níveis de CA-125 comparado com a última amostra pré-tratamento e confirmada após 28 dias). As pacientes deveriam ter um diagnóstico histológico de câncer de ovário seroso (ou um componente seroso), não classificado como de baixo grau (grau 1). O objetivo primário era a Sobrevida Livre de Progressão (SLP) baseada na avaliação do investigador utilizando o RECIST 1.0. Os objetivos do desfecho secundário incluíram Sobrevida Global (SG), Taxa de Controle da Doença (TCD) definida como Resposta Parcial/Completa + Doença Estável, Qualidade de Vida (HRQoL), e sintomas relacionados à doença. Também foi realizada análise exploratória do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito.

Foram incluídas apenas pacientes determinadas como sensíveis à platina (recorrência da doença após 6 meses do término da penúltima quimioterapia baseada em platina) e que demonstraram resposta objetiva parcial ou completa na linha de base (de acordo com RECIST e/ou CA-125) após o término da última quimioterapia baseada em platina. As pacientes não podiam ter recebido tratamento anterior com olaparibe ou com outro inibidor da PARP. As pacientes podiam ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que imediatamente antecederam à randomização. A repetição do tratamento com olaparibe não foi permitida após progressão com olaparibe.

As pacientes tiveram avaliação do tumor a cada 12 semanas até a Semana 60 e então a cada 24 semanas até a progressão da doença determinada por RECIST ou descontinuação do tratamento com consentimento da paciente. Se a paciente demonstrasse aumento do CA-125 (aumento em 2 vezes do valor basal de CA-125 [se acima do limite superior normal no basal] ou 2 vezes maior que o limite superior normal [se abaixo do limite superior normal no basal] em 2 ocasiões, com 7 ou mais dias de intervalo), ela poderia ter uma avaliação por imagem realizada fora do cronograma pré-determinado. Caso a progressão não fosse confirmada, a paciente continuava com o tratamento até a próxima avaliação tumoral por imagem. Dessa forma, as pacientes foram mantidas em tratamento até a progressão por RECIST, independente de aumento na medição de CA-125.

O estudo atingiu o seu objetivo primário com melhora estatisticamente significativa da SLP no tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe quando comparado com placebo (HR 0,35; 95% IC 0,25-0,49; p<0,00001). Além disso, uma análise de subgrupo pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%) como o subgrupo de pacientes que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe.

Em pacientes com mutação no gene BRCA (n=136) houve um aumento estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 6,9 meses maior do que a mediana do placebo (HR 0,18; 95% IC 0,10-0,31; p<0,00001; mediana 11,2 versus 4,3). O tempo desde a randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,33; 95% IC 0,22–0,50; p<0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda terapia subsequente ou óbito foi 8,6 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,44; 95% IC 0,29-0.67; p= 0,00013; mediana 23,8 meses versus 15,2 meses). Não houve diferença estatisticamente significativa de sobrevida global (HR 0,73; 95% IC 0,45-1,17; p= 0,19; mediana 34,9 meses versus 31,9 meses).

No subgrupo com mutação germinativa do gene BRCA (gBRCA-mutado) (n=96) houve aumento estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 7,1 meses maior que o placebo (HR 0,17; 95% IC 0,09-0,31; p<0,00001; mediana 11,2 versus 4,1). O tempo desde a randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,31; 95% IC 0,19- 0,50; p<0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda terapia subsequente ou óbito foi 7 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,43; 95% IC 0,25- 0,71; p= 0,001; mediana 22 meses versus 15 meses). Não houve diferença estatisticamente significativa sobre de sobrevida global (HR 0,85; 95% IC 0,48- 1,52; p= 0,58; mediana 32,9 meses versus 30,2 meses).

Um resumo dos resultados de eficácia do Estudo 19, encontrados para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado, são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de eficácia do Estudo 19 para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado

a HR= Hazard Ratio (razão de risco). Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada utilizando um modelo de riscos proporcionais Cox com fatores para o tratamento, tempo até a progressão da doença na terapia prévia com platina, resposta objetiva da terapia prévia com platina e descendência judia. b Aproximadamente um quarto das pacientes tratadas com placebo no subgrupo BRCA-mutado (14/62; 22,6%) receberam um subsequente inibidor da PARP. Aproximadamente um terço das pacientes tratadas com placebo no subgrupo gBRCA-mutado (13/40; 32,5%) receberam um subsequente inibidor da PARP.

Dentro da população BRCA-mutada a taxa de controle da doença em 24 semanas foi de 57% e 24% para as pacientes dos grupos olaparibe e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os grupos de tratamento.

Efeito no intervalo

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no intervalo QT) com a administração múltipla de 300 mg duas vezes ao dia da formulação em comprimido de olaparibe.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) humanas e demonstrou inibir o crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in vitro e também do crescimento tumoral in vivo, seja administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases. Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA, bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação isto leva à quebra da dupla-fita de DNA quando a forquilha de replicação encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo por recombinação homóloga, que requer genes BRCA1 e 2 funcionais, é efetiva no reparo desta quebra da dupla-fita de DNA. Porém, na ausência de BRCA1 ou 2 funcionais, ocasionados por mutações, a quebra da dupla-fita do DNA não pode ser reparada através da recombinação homóloga. Em vez disso, vias alternativas e propensas a erros são ativadas, como a via de reparo por junção de extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células normais.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe administrado após o tratamento com platina resultou em atraso da progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando comparado ao tratamento com platina apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe em doses de 400 mg duas vezes ao dia é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de aproximadamente 8,6 L/h, um volume de distribuição aparente de aproximadamente 167 L e um tempo de meia-vida de 11,9 horas.

Absorção

Após a administração via oral de olaparibe na formulação em cápsulas, a absorção é rápida e em geral atinge o pico de concentração plasmática entre 1 a 3 horas após a sua administração. Em dosagens múltiplas não ocorre acúmulo relevante, alcançando o estado de exposição estacionário dentro de aproximadamente 3 a 4 dias.

A administração concomitante com alimentos diminuiu a taxa (T_max com atraso em 2 horas) e aumentou a extensão de absorção do olaparibe (AUC aumentou em aproximadamente 20%). Consequentemente, recomenda-se que as pacientes tomem L NPA ZA pelo menos uma hora após a refeição, e devem evitar alimentar-se durante um período de 2 horas após sua administração.

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas, em concentrações plasmáticas atingidas através da dosagem de 400 mg duas vezes ao dia, é de aproximadamente 82%.

Metabolismo

In vitro, foi demonstrado que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de 14C-olaparibe em pacientes do sexo feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser responsável pela maior parte da radioatividade no plasma (70%) e foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e 6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre extensivamente pela estrutura do anel carboxilciclopropil piperazina, sendo este o principal local de metabolismo, e de forma menos extensa pelos sistemas de anéis fluorofenil e o ftalazinona. Grande parte do metabolismo é atribuído por reações oxidativas com uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20 metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes, respectivamente, e a maioria deles representa <1% do material dosado. Metade do anel hidroxiciclopropil aberto e dois metabólitos monooxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais componentes circulantes, sendo um dos metabólitos monooxigenados também o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte do material foi excretada na forma de metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in vitro, mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da administração. Estudos ex vivo utilizando células de medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos. Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com olaparibe.

Prolongamento QT

Em um estudo com cachorros anestesiados, não houve evidência de prolongamento do intervalo QT na dose intravenosa de até 15 mg/kg. O olaparibe foi ativo no teste de canal de cálcio hERG codificado com um IC50 ou 226 uM, o qual é >110-vezes mais elevado que o C_max humano médio livre (1,95 uM) em doses clínicas. Isso sugere um baixo potencial para prolongamento QT em humanos.

Lynparza Comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC a 30ºC). Manter na embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos 150 mg

Os comprimidos de Lynparza Comprimidos 150 mg são verdes a verdes acinzentados, ovais, biconvexos, gravados com “OP150” em um lado e plano no outro lado.

Comprimidos 100 mg

Os comprimidos de Lynparza Comprimidos 100 mg são amarelos a amarelos escuros, ovais, biconvexos, gravados com “OP100” em um lado e plano no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Farm. Resp.:
Dra. Gisele H. V. C. Teixeira
CRF-SP nº 19.825

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