Ganciclovir Sódico Eurofarma 500mg,50 fr-amp solução+50amp 10mL dil

Ganciclovir Sódico é indicado na prevenção e tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos e para a prevenção de doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

Foram observadas em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico:

Neutropenia, anemia e trombocitopenia. A terapia com Ganciclovir Sódico não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mL.

Uso em portadores de insuficiência hepática e/ou renal

Se a função renal estiver prejudicada, recomenda-se um ajuste de dose baseado no clearance de creatinina.

Carcinogênese, mutagênese e prejuízo da fertilidade em testes pré-clínicos

Ganciclovir Sódico causou mutagenicidade, teratogenicidade e carcinogenicidade. Deve ser considerado, portanto, um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico. Alguns deles podem ser devidos a doença de base.

Sistema hematológico e linfático

Leucopenia, anemia, eosinofilia, anemia hipocrômica, depressão medular, pancitopenia e trombocitopenia.

Sistema digestivo

Dor abdominal, constipação, diarréia, dispepsia, disfagia, eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorragia, alterações nos exames de função hepática, ulceração de mucosa, náuseas, distúrbios da língua, vômitos e pancreatite.

Efeitos sistêmicos

Aumento do abdômem, anorexia, astenia, celulite, dor no peito, edema, febre, dor de cabeça, infecção, abscesso no local da injeção, hemorragia no local da injeção, reação inflamatória no local da injeção, flebite no local da injeção, mal-estar, dor, reação de fotossensibilidade e sepse.

Cardiovascular

Arritmia, trombose venosa profunda, hipertensão, hipotensão, flebite, vasodilatação e enxaqueca.

Respiratório

Aumento da tosse e dispnéia.

Sistema nervoso central

Sonhos e pensamentos anormais, alteração da marcha, ansiedade, ataxia, coma, confusão, depressão, tonturas, boca seca, euforia, hiperestesia, insônia, reação maníaca, nervosismo, parestesia, psicose, convulsões, sonolência e tremor.

Pele e anexos

Acne, alopecia, herpes simples, erupção maculopapular, prurido, erupção cutânea, sudorese e urticária.

Sentidos especiais

Alteração da visão, ambliopia, cegueira, conjuntivite, surdez, dor ocular, glaucoma, descolamento de retina, retinite, perversão do paladar e distúrbios no humor vítreo.

Metabólico / nutricional

Aumento de fosfatase alcalina, aumento de creatinina, aumento de creatinina-fosfoquinase, ipoglicemia, hipocalemia, aumento de desidrogenase láctica, aumento de SGOT e SGPT. Em pacientes transplantados tratados com Ganciclovir Sódico a elevação da creatinina sérica (>2,5 mg/dl) foi muito freqüente. Em receptores de medula óssea, a neutropenia (<1000 células/mL) foi mais frequente em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico do que no grupo controle.

Dor de cabeça, confusão e sepse ocorrem com freqüência em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico.

Efeitos adversos com incidência inferior a 1% considerados como possivelmente relacionados ao Ganciclovir Sódico foram listados abaixo em ordem decrescente de freqüência dentro de cada sistema do organismo:

Efeitos sistêmicos

Dor no local da injeção, febre, infecção, celulite, edema, alterações em testes laboratoriais, distensão abdominal, dor no peito, calafrios, dor mamária, fotofobia, mal estar e ainda edema, abscesso, hemorragia e flebite no local da injeção.

Sistema digestivo

Flatulência, dispepsia, anormalidade nostestes de função hepática, eructação, úlceras orais, constipação, disfagia, incontinência fecal, alterações na língua e hemorragia; ·Sistema respiratório: dispnéia e aumento na tosse.

Sistema nervoso central

Parestesia, convulsões, sonolência, vertigem, pensamentos e sonhos anormais, ansiedade, euforia, reação maníaca, insônia, alterações na marcha, ataxia, confusão, boca seca, depressão, coma, psicose, tremor e irritabilidade.

Pele e anexos

Erupção cutânea, prurido, alopecia, sudorese, acne, erupção maculopapular, herpes simples e urticária.

Órgãos e sentidos especiais

Visão alterada, alteração de paladar, dores oculares, ambliopia, diminuição na acuidadevisual, conjuntivite, dores oculares, diminuição na audição, deslocamento de retina, retinite e glaucoma.

Alterações metabólicas e nutricionais

Aumento de creatinina, fosfatase alcalina, TGO, TGP, creatinina fosfoquinase, desidrogenase láctica e hipopotassemia.

Sistema cardiovascular

Tromboflebite profunda, enxaqueca, vasodilatação, arritmia, hipertensão e hipotensão.

Sistema urogenital

Função renal alterada, diminuição do clearance de creatinina, hematúria, aumento de uréia, falência renal, aumento da freqüência urinária e infecção do trato urinário.

Músculo esquelético

Mialgia e miastenia.

Apresentação

Pó liófilo injetável:

Embalagens contendo 50 frascos-ampola com 500 mg de Ganciclovir Sódico acompanhados de 50 ampolas de solução diluente com 10 mL.

Uso adulto.

Uso intravenoso por infusão.

Composição

Cada frasco-ampola contém:

Excipiente: hidróxido de sódio.

*Equivalente a 546 mg de Ganciclovir Sódico, após reconstituição.

Cada ampola de solução diluente contém:

10mL de água para injeção.

Efeitos adversos com superdosagem de solução endovenosa de ganciclovir sódico incluem pancitopenia irreversível, mielossupressão persistente, neutropenia reversível ou granulocitopenia, danos hepáticos, renais e convulsões. Diálise e hidratação podem reduzir a concentração plasmática da droga em pacientes que tenham recebido superdosagem de ganciclovir sódico.

A adesão do Ganciclovir Sódico a proteínas plasmáticas é de apenas 1 a 2%, interações de drogas envolvendo reposição de sítios de adesão não são esperadas.

Probenecida

Pode aumentar a concentração sérica de Ganciclovir Sódico.

Zidovudina

A AUC de zidovudina pode aumentar quando administrada junto com o Ganciclovir Sódico (aproximadamente 19%) e a AUC do Ganciclovir Sódico pode diminuir (aproximadamente 17%) quando administrado junto com zidovudina. Tanto zidovudina, como o Ganciclovir Sódico podem causar granulocitopenia (neutropenia) e anemia. Devem-se monitorar esses efeitos.

Didanosina

Regime de indução

Aumento da AUC da didanosina (cerca de 70%). Deve-se controlar rigorosamente os efeitos adversos relatados para didanosina.

Regime de manutenção

Aumento da AUC da didanosina (cerca de 50%). Existe uma diminuição da AUC do Ganciclovir Sódico (aproximadamente 20%) quando didanosina é administrada 2 horas antes da administração do Ganciclovir Sódico, mas não existe efeito no Ganciclovir Sódico quando as duas drogas são dadas ao mesmo tempo.

Imipenem-Cilastatina

Convulsões generalizadas foram relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e Ganciclovir Sódico.

Essas drogas não devem ser utilizadas concomitantemente a menos que os benefícios potenciais sobreponham-se aos riscos. Pode haver aumento de toxicidade com outras drogas mielossupressoras ou associada à disfunção renal.

Micofenolato

Baseado nos resultados de administração de dose única nas doses recomendadas de Ganciclovir Sódico oral e por via intravenosa e micofenolato e os efeitos conhecidos da disfunção renal na farmacocinética do Ganciclovir Sódico e micofenolato, a co-administração desses agentes (que compete pelo mecanismo de secreção tubular renal) resultará num aumento da concentração de Ganciclovir Sódico e MPAG (metabólito inativo do micofenolato).

Em pacientes com disfunção renal que recebem Ganciclovir Sódico e micofenolato, a dose recomendada para o Ganciclovir Sódico deve ser observada e os pacientes cuidadosamente monitorados. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do MPA (metabólito ativo do micofenolato) é antecipada e não há necessidade de ajuste de dose.

Resultados de Eficácia

AIDS

Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS

Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir i.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso. Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.¹

Ganciclovir intravenoso versus oral

Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.²

Transplante

Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais

Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.³

Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV em receptores de transplante de fígado

Avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV, doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02). Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0.001). Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.⁴

Referências bibliográficas

1. Drew WL, Ives D, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. Syntex Cooperative Oral ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1995; 333:615-20.
2. Intravenous versus oral ganciclovir: European/Australian comparative study of efficacy and safety in the prevention of cytomegalovirus retinitis recurrence in patients with AIDS. The Oral ganciclovir European and Australian Cooperative Study Group. Aids 1995; 9:471-7.
3. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclovir in prevention of cytomegalovirus infection in postkidney transplant patients. Clin Transplant 1997; 11:633-9.
4. Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, et al. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients. The Oral ganciclovir International Transplantation Study Group [corrected]. Lancet 1997; 350:1729-33.

Características Farmacológicas

Características químicas e farmacológicas

Descrição

Ganciclovir Sódico é um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome químico de Ganciclovir Sódico é 9-(1,3-dihidroxi-2 propoximetil) guanina. Ganciclovir Sódico tem sido referido, também, como DHPG.

Ganciclovir Sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

Ganciclovir Sódico é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis a Ganciclovir Sódico incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

Nas células infectadas pelo CMV, Ganciclovir Sódico é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem Ganciclovir Sódico trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meiavida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de Ganciclovir Sódico extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de Ganciclovir Sódico ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de Ganciclovir Sódico é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e a incorporação do trifosfato de Ganciclovir Sódico ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a Ganciclovir Sódico, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV a Ganciclovir Sódico é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com Ganciclovir Sódico. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com Ganciclovir Sódico intravenoso (i.v.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência.

A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com Ganciclovir Sódico i.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência a Ganciclovir Sódico é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação de Ganciclovir Sódico. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral a Ganciclovir Sódico, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de Ganciclovir Sódico em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (C_máx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição

Para Ganciclovir Sódico i.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de Ganciclovir Sódico i.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de Ganciclovir Sódico ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado intravenosamente, Ganciclovir Sódico exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação de Ganciclovir Sódico. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de Ganciclovir Sódico administrado i.v. foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de Ganciclovir Sódico administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico i.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise:

A hemodiálise reduz a concentração plasmática de Ganciclovir Sódico em cerca de 50% após a administração i.v. e oral. Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de Ganciclovir Sódico variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do Ganciclovir Sódico para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de Ganciclovir Sódico no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de Ganciclovir Sódico em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose i.v. de 4 mg/kg (n = 14) e 6 mg/kg (n = 13). A C_máx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do Ganciclovir Sódico foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração i.v. (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de C_máx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos:

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C a 30°C). Proteger da luz.

A solução reconstituída no frasco é estável à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 12 horas. Não deve ser refrigerada.

Prazo de validade

Desde que observados os devidos cuidados de conservação, o prazo de validade de Ganciclovir Sódico é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação impressa em sua embalagem externa.

Não use medicamento com praxo de validade vencido. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 100430762

Farm. Resp.: 
Dra. sônia albano badaró
CRF-SP 19.258

Eurofarma Laboratórios Ltda. 
Av. Ver. José Diniz, 3.465
São Paulo – SP
61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

N.º de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho. 

Para sua segurança mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.