Resultados de Eficácia
Tumores de carcinoma urotelial com alterações genéticas selecionadas de FGFR
O estudo BLC2001 foi um estudo multicêntrico, aberto, de Fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de Erdafitinibe em 99 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, incluindo 12 pacientes nunca tratados com quimioterapia com base na inelegibilidade para cisplatina. Todos os pacientes foram incluídos com base na avaliação do investigador da mensuração da doença e foi requerido que apresentassem tecidos tumorais com pelo menos 1 das seguintes mutações genéticas de FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C ou uma das seguintes fusões genéticas FGFR: FGFR3- TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, conforme determinado pelo ensaio de estudo clínico realizado em um laboratório central. A análise de eficácia foi baseada em 87 pacientes cuja doença progrediu durante ou após pelo menos uma quimioterapia anterior. Os pacientes receberam uma dose inicial de Erdafitinibe de 8 mg uma vez ao dia com titulação crescente guiada de forma farmacodinâmica de 9 mg uma vez ao dia em pacientes em que os níveis de fosfato sérico entre os dias 14 e 17 estavam abaixo da meta de 5,5 mg/dL; a titulação crescente ocorreu em 41% dos pacientes. Erdafitinibe foi administrado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A idade mediana foi 67 anos (variação: 36 a 87 anos), 79% foram homens e 74% foram caucasianos. A maioria dos pacientes (92%) apresentou status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) basal de 0 ou 1.
A metade dos pacientes (51%) recebeu uma linha anterior de terapia, 49% receberam duas ou mais e 79% apresentaram metástases viscerais. Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta objetiva (TRO) usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (veja Tabela 1).
Tabela 1: Resultados de eficácia para BLC2001
| Desfecho |
Avaliação de IRRCa |
Avaliação do investigador |
| N=87 |
N=87 |
Taxa de resposta objetiva (TRO) (%) 32,2 40,2
IC de 95% (%) |
32,2
(22,4, 42,0) |
40,2
(29,9, 50,5) |
| Resposta completa (RC) (%) |
2,3 |
3,4 |
| Resposta parcial (RP) (%) |
29,9 |
36,8 |
| Doença estável (DE) (%) |
46,0 |
39,1 |
| Doença progressiva (DP) (%) |
18,4 |
18,4 |
Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) (%)
IC de 95% (%) |
78
(69,5, 86,8) |
79,3
(70,8, 87,8) |
Duração mediana de resposta (meses)
IC de 95% (%) (meses) |
5,4
(4,2, 6,9) |
5,6
(4,2, 7,0) |
Tempo para resposta (meses)
Variação (meses) |
1,4
(1,2, 4,0) |
1,4
(1,3, 5,5) |
Sobrevida livre de progressão mediana (meses)
IC de 95% (%) (meses) |
5,5
(4,0, 5,6) |
5,5
(4,0, 5,7) |
Sobrevida global mediana (meses)
IC de 95% (%) (meses) |
12,0
(8,6, NE) |
aIRRC: Comitê de Revisão Radiológica Independente.
TRO = RC+RP.
IC = Intervalo de confiança.
A avaliação de IRRC demonstrou que as TROs para pacientes que recebem Erdafitinibe foram compatíveis independentemente da quantidade de linhas de terapia sistêmica anterior e variou de 36% a 60% e a Taxa de Controle da Doença (TCDs) variou de 75% a 90%.
A TRO foi maior em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (43,5% com fosfato sérico ≥ 5.5 mg/dL versus 33,3% com fosfato sérico < 5,5 mg/dL conforme obtido nos primeiros 3 meses de tratamento). A sobrevida global foi mais longa em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (sobrevida global média 13,8 meses com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL versus 7,23 meses com fosfato sérico <5,5 mg/dL).
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
Erdafitinibe é um inibidor oral de tirosina quinase pan-FGFR altamente seletivo e potente com alta afinidade e atividade inibitória em níveis nanomolares baixos para todos os membros da família FGFR, 1, 2, 3 e 4. Nas linhagens celulares cancerígenas ativadas pela via FGFR, a concentração exigida para 50% de inibição do crescimento tumoral (IC50) está na variação nanomolar baixa de 0,1 a 129,2 nM.
Erdafitinibe demonstrou atividade antitumoral nas linhagens celulares dirigidas pelo FGFR e modelos de xenoenxerto, derivados de múltiplos tipos de tumores, incluindo câncer de bexiga.
Propriedades farmacodinâmicas
Eletrofisiologia cardíaca
Erdafitinibe não apresentou efeitos na repolarização cardíaca ou outros parâmetros eletrocardiográficos em humanos. As análises da relação exposição-QT foram realizadas sobre uma variação de dose de 0,5 a 12 mg de 187 indivíduos com câncer em um estudo de Fase 1, aberto, de aumento de dose. As análises de resposta à exposição não indicaram nenhuma uma relação significativa entre concentração plasmática de erdafitinibe e alteração nos intervalos de QTc. Os two-sided ICs de 90% superiores na Cmáx a partir da maior dose clínica (9 mg) foram 2,5 ms ou menos.
Fosfato sérico
Erdafitinibe aumentou o nível de fosfato sérico, um biomarcador farmacodinâmico da inibição de FGFR. Alcançar os níveis de fosfato sérico alvo ≥ 5,5 mg/dL em ciclos iniciais com administração diária contínua está associado à resposta clínica melhorada.
Propriedades farmacocinéticas
Após administração única e repetida uma vez ao dia, a exposição ao erdafitinibe [concentração plasmática máxima observada (Cmáx) e área sob a curva (ASC)] aumentou de forma proporcional à dose em relação à variação de dose de 0,5 a 12 mg. O estado de equilíbrio foi alcançado após 2 semanas com administração uma vez ao dia e a proporção de acumulação mediana foi de 4 vezes. Após a administração de 8 mg uma vez ao dia, a dose inicial proposta, Cmáx de estado de equilíbrio mediano [coeficiente de variação (CV%)] de erdafitinibe, ASCτ, e concentração plasmática mínima observada (Cmín) foram 1399 ng/mL (50,8%), 29268 ng.h/mL (59,9%) e 936 ng/mL (64,9%). As flutuações diárias nas concentrações plasmáticas de erdafitinibe foram baixas, com uma proporção média (CV%) de máximo-mínimo de 1,47 (23%) no estado de equilíbrio na administração diária.
Absorção
Após administração oral de dose única, o tempo médio para alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) foi de 2,5 horas (variação: 2 a 6 horas) e a absorção oral é quase completa.
Efeito de alimentos
A administração de erdafitinibe em indivíduos saudáveis em condições de jejum e com uma refeição de alto teor de gordura não resultou em alterações clinicamente relevantes na Cmáx e ASC. O tempo médio para alcançar tmáx foi postergado em aproximadamente 1,5 hora com alimento.
Distribuição
O volume médio aparente de distribuição de erdafitinibe em indivíduos com câncer foi 28,8 L.
Em pacientes com câncer, erdafitinibe estava 99,76% ligado às proteínas plasmáticas humanas, preferivelmente a α1- glicoproteína ácida AGP.
Eliminação
A depuração aparente total média (CL/F) de erdafitinibe foi 0,362 L/h nos pacientes.
A meia vida efetiva média de erdafitinibe nos pacientes foi de 58,9 horas.
Metabolismo
O metabolismo é a via principal de eliminação para erdafitinibe. Erdafitinibe é metabolizado principalmente em humanos por CYP2C9 e CYP3A4 para formar o metabólito principal O-desmetilado. A contribuição de CYP2C9 e CYP3A4 na depuração total de erdafitinibe é estimada como sendo 39% e 20%, respectivamente. Erdafitinibe inalterado foi a maior parte relacionada à droga no plasma, não houve metabólitos circulantes.
Excreção
Até 16 dias após uma administração oral única de [14C]-erdafitinibe radiomarcado, 69% da dose foi recuperada nas fezes (14-21% como erdafitinibe inalterado) e 19% na urina (13% como erdafitinibe inalterado).
Populações especiais
Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada com base na idade (21-88 anos), sexo, raça (hispânico ou asiático), peso corporal (36-132 kg), comprometimento renal leve ou moderado ou comprometimento hepático leve.
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética de erdafitinibe não foi estudada em pacientes pediátricos.
Comprometimento Renal
Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada entre indivíduos com função renal normal [TFGe-MDRD (taxa de filtração glomerular estimada – modificação dietética na doença renal) ≥ 90 mL/min/1,73 m²], e indivíduos com comprometimento renal leve (TFGe‑MDRD 60 a 89 mL/min/1,73 m²) e moderado (TFGe-MDRD 30-59 mL/min/1,73 m²).
Comprometimento hepático
Nenhuma diferença clinicamente significativa no perfil farmacocinético de erdafitinibe foi observada em indivíduos com comprometimento hepático leve (conforme definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer) e indivíduos com função hepática normal com base na análise de farmacocinética da população.
Metabolizador fraco de CYP2C9
A exposição ao erdafitinibe foi comparável em indivíduos com genótipos CYP2C9 *1/*2 e *1/*3 em relação a indivíduos com tipo selvagem. Não há dados disponíveis em indivíduos caracterizados por outros genótipos (por exemplo, *2/*2, *2/*3 e *3/*3). A simulação sugeriu nenhuma alteração clinicamente significativa da exposição ao erdafitinibe em indivíduosCYP2C9 *2/*2 e *2/*3. A exposição ao erdafitinibe é prevista para aumentar aproximadamente 50% em indivíduos de genótipo CYP2C9 *3/*3, estimado como sendo 0,4% a 3% da população entre diversos grupos étnicos e representando o pior cenário entre as diversas populações heterogêneas de pobres metabolizadores de 2C9.
Informação não clínica
Em estudos de toxicidade com doses repetidas em ratos e cães, distúrbios da homeostase do fosfato, caracterizados pela elevação sérica do fosfato, FGF-23 e 1,25 dihidroxivitamina D3 foram observados com exposições menores que as exposições humanas em todas as doses estudadas. A displasia de cartilagem e a mineralização dos tecidos moles, associada à hiperfosfatemia, foram observadas como toxicidades primárias relacionadas a medicamentos em animais. Quando os ratos receberam uma dieta suplementada com o sequestrador de fosfato, sevelamer, as mineralizações dos tecidos moles foram reduzidas. Foram observadas atrofia das glândulas e estruturas epiteliais (alterações dentárias, afinamento da glândula lacrimal do epitélio da córnea, alterações no couro cabeludo e unhas).
As mineralizações de tecido mole (exceto a mineralização da aorta em cães) e a displasia condroide em ratos e cães e a atrofia da glândula mamária em ratos foram parcialmente a completamente recuperadas ao final de um período de recuperação de 4 semanas sem medicação.
Toxicologia Reprodutiva
O erdafitinibe foi teratogênico e embriotóxico em ratos com ≥ 4 mg/kg/dia e exposições inferiores à exposição humana em todas as doses estudadas. A toxicidade fetal foi caracterizada por defeitos de mão/pé e malformações de alguns vasos sanguíneos principais, como a aorta.
