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Você deve ler atentamente esta bula antes de começar o tratamento com Eprex. Estas informações não substituem as orientações do seu médico.

Você e seu médico devem conversar a respeito das suas condições médicas antes do início e durante o tratamento com Eprex.

Se houver alguma informação que você não entenda ou se você necessitar de esclarecimentos adicionais, consulte o seu médico, que ele poderá orientá-lo.

Eprex está indicado

• No tratamento da anemia secundária a insuficiência renal crônica, em pacientes pediátricos e adultos em diálise ou em fase pré-diálise;
• No tratamento da anemia associada ao câncer não mieloide e secundária a quimioterapia mielossupressora;
• Na anemia do paciente com AIDS e submetido ao tratamento com zidovudina (AZT);
• No programa de doação sanguínea autóloga para facilitar a coleta de sangue autólogo e diminuir o risco de transfusões alogênicas em pacientes com anemia moderada (hemoglobina entre 10-13 g/dL e sem deficiência de ferro). Esses pacientes serão submetidos à cirurgia eletiva de grande porte onde se estima uma necessidade transfusional elevada (mais de 4 unidades para o sexo feminino e mais de 5 unidades para o sexo masculino);
• Para aumentar os níveis de hemoglobina no período pré-operatório, evitando-se transfusões autólogas, em pacientes adultos que serão submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. A anemia deve ser moderada (hemoglobina entre 10-13 g/dL), o paciente não deve estar em programa de doação sanguínea autóloga e a perda de sangue esperada deve ser moderada (900-1800 mL).

Como Exprex funciona?

A eficácia de Eprex é medida pelo aumento da hemoglobina (quantidade de células vermelhas no sangue).

O aumento da hemoglobina não é imediato. Geralmente leva algumas semanas para que a hemoglobina comece a aumentar.

O tempo e a dose de Eprex necessários para promover o aumento variam de acordo com cada paciente.

Os pacientes que desenvolveram anticorpos em virtude de Aplasia Pura de Células Vermelhas por tratamento com qualquer eritropoetina, não devem receber Eprex ou qualquer outra eritropoetina.
Hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Todas as contraindicações associadas aos programas de pré-doação de sangue autólogo devem ser respeitadas em pacientes recebendo Eprex.

Pressão alta não controlada com medicamento.

Doença grave no coração, nas artérias, nas carótidas ou doença vascular cerebral, incluindo infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral recentes, em pacientes que serão submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte e não serão incluídos em programa de doação sanguínea autóloga.

Qualquer razão em que o paciente cirúrgico não possa receber profilaxia adequada com antitrombóticos.

xRecomenda-se que a aplicação seja feita por uma pessoa treinada por um profissional de saúde.

O medicamento é para apenas uma única aplicação. O medicamento não deve ser usado e deve ser descartado se o lacre estiver rompido, o líquido apresentar coloração ou partículas em suspensão, o medicamento possa ter sido congelado ou se houve falha na refrigeração.

Uso Subcutâneo

Cuidados com a seringa preenchida

1. Retire a seringa da geladeira; a seringa não deve estar congelada. O líquido precisa ficar em temperatura ambiente antes de ser aplicado. Isso pode levar de 15 a 30 minutos para ocorrer. Não remova a tampa da agulha enquanto estiver aguardando para atingir a temperatura ambiente. Nunca deixe Eprex em temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da aplicação da injeção, nem deixe o medicamento exposto ao sol. Nunca aqueça Eprex.
2. Verifique o aspecto do medicamento e se a seringa está com a dose certa e dentro da data de validade, se o líquido está claro e não congelado. Não use Eprex se houver partículas em suspensão dentro da seringa.
3. Não agite a solução, pois isto pode alterar o medicamento, tornando-a inativo.
4. Não administre outras medicações simultaneamente na mesma seringa. Apenas uma dose de Eprex deve ser aplicada a partir de cada seringa preenchida ou frasco-ampola. Qualquer fluido que sobrar deve ser descartado. Deve-se tomar cuidado para que a dose correta seja administrada.
5. Como Eprex não contém conservantes, deve ser usado como dose única, desprezando-se possíveis sobras na seringa.

Manipulação da seringa com sistema Protecs

1. Eprex seringa preenchida (figura a seguir) apresenta dispositivo de segurança (Protecs) o qual contribui para a prevenção de acidentes pérfuro-cortantes.

2. Segure a seringa preenchida pelo corpo com a agulha coberta apontando para cima. Não segure pela cabeça do êmbolo, êmbolo, cobertura da agulha ou asa da cobertura da agulha. Não puxe o êmbolo de volta, em nenhum momento.

Não remova a cobertura da agulha da seringa preenchida até o momento de realizar a aplicação de Eprex.

Para evitar a ativação do dispositivo de segurança antes da aplicação do medicamento, não toque nas marcas (clipes) de ativação na extremidade da seringa (indicado pelo * na figura anterior).

3. Para remover a proteção da agulha, segure o corpo da seringa. Retire cuidadosamente a proteção da agulha sem girar. Não empurre o êmbolo, não toque na agulha nem agite a seringa.

Aplicação do Eprex Protecs

1. Lave as mãos.
2. Selecione o local para aplicação: pode-se utilizar, por exemplo, a face anterior da coxa, os braços ou a parede abdominal anterior (longe do umbigo). O volume máximo por local de injeção é 1 mL. Portanto, no caso de volumes maiores, deve-se utilizar mais de um local de aplicação.
3. A área de aplicação deve ser desinfetada com álcool antes da aplicação.
4. Faça uma prega cutânea usando o polegar e o indicador. Não aperte.
5. Introduza a agulha por inteiro.
6. Empurre o êmbolo com o polegar o máximo possível para injetar todo o líquido. Empurre de maneira lenta e constante, mantendo a prega cutânea. O protetor de agulha será ativado somente quando a dose tiver sido administrada por inteiro. Você deve ouvir um clique quando o dispositivo de segurança Protecs for ativado.
7. Depois de empurrar o êmbolo até o fim, retire a agulha e solte a pele.
8. Quando você soltar o êmbolo, o protetor cobre a agulha por inteiro.

Cuidados após aplicação do Eprex Protecs

1. Quando a agulha é retirada da sua pele, pode ser que ocorra pequeno sangramento no local da injeção. Isto é normal. Passe um algodão com antisséptico no local da aplicação e comprima por alguns segundos depois da injeção.
2. Descarte a seringa usada em um recipiente seguro.

Uso intravenoso

A administração por esta via deve ser efetuada por profissionais de saúde.

A injeção deve ser aplicada durante 1 a 5 minutos, dependendo da dose total.

Em pacientes em hemodiálise, a medicação deve ser aplicada durante ou após a sessão de diálise.

Para lavar o sistema de administração e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação, a injeção deve ser seguida por 10 mL de solução salina.

Injeções mais lentas, durante 5 minutos, podem ser benéficas em pacientes que apresentem efeitos colaterais do tipo gripal.

Eprex não deve ser administrado em infusão ou combinado a outras soluções parenterais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Posologia

Eprex pode ser administrado por via intravenosa ou subcutânea.

Pacientes com insuficiência renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal crônica e acesso intravenoso disponível (pacientes em hemodiálise), a administração de Eprex por via intravenosa é preferível. Se o acesso intravenoso não estiver disponível (pacientes ainda não submetidos à diálise ou em diálise peritoneal), Eprex pode ser administrado por via subcutânea.

A concentração de hemoglobina ideal deve ser de 10 a 12 g/dL em adultos e de 9,5 a 11 g/dL em crianças.

Em pacientes com insuficiência renal crônica a concentração de manutenção da hemoglobina não deve exceder o limite superior da faixa de concentração da hemoglobina.

Quando se altera a via de administração, a mesma dose deve ser usada inicialmente, e, então, deve ser titulada para manter a hemoglobina na faixa de concentração da hemoglobina.

Na fase de correção da anemia, a dose de Eprex deve ser aumentada se a hemoglobina não aumentar pelo menos 1 g/dL/mês.

Um aumento clinicamente significativo na hemoglobina geralmente não é observado em menos de 2 semanas e pode requerer até 6 – 10 semanas em alguns pacientes.

Quando a concentração de hemoglobina estiver dentro da faixa, a dose deve ser diminuída em 25 UI/kg/dose, para evitar exceder a faixa de concentração da hemoglobina.

A dose deve ser reduzida quando a hemoglobina se aproximar de 12g/dL. Além disso, se a concentração de hemoglobina exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada (interrompida).

Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração de hemoglobina não deve exceder 12 g/dL. Níveis de hemoglobina superiores a 12 g/dL podem estar associados com maior risco de eventos cardiovasculares, incluindo morte.

Reduções da dose podem ser feitas através da omissão (não utilização) de uma das doses semanais ou pela redução da quantidade de cada dose.

Pacientes adultos em hemodiálise

Em pacientes em hemodiálise, com acesso intravenoso disponível a administração de Eprex por via intravenosa é preferível.

O tratamento é dividido em duas fases:

Fase de Correção:

Dose de 50 UI/kg, três vezes por semana. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a faixa de concentração ideal da hemoglobina (10-12 g/dL) seja atingida.

Fase de Manutenção:

Ajustar a dose a fim de manter a hemoglobina no nível desejado de 10 a 12 g/dL.

A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente com insuficiência renal crônica. A dose semanal total recomendada é de 75 a 300 UI/kg.

Os dados disponíveis sugerem que pacientes com hemoglobina de base < 6g/dL podem requerer doses de manutenção maiores que os pacientes com hemoglobina de base > 8 g/dL.

Pacientes adultos em diálise peritoneal

Em pacientes sob diálise peritoneal, sem acesso intravenoso disponível, Eprex pode ser administrado por via subcutânea.

O tratamento é dividido em duas fases:

Fase de Correção:

Dose de 50 UI/kg, duas vezes por semana, por via subcutânea. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/kg, duas vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas até que a faixa de concentração ideal da hemoglobina (10-12 g/dL) seja atingida.

Fase de Manutenção:

A dose usual para manter a faixa de concentração da hemoglobina (10-12 g/dL) está entre 25 e 50 UI/kg, duas vezes por semana, em duas injeções idênticas.

Pacientes adultos em pré-diálise (Pacientes adultos em estágio final de insuficiência renal)

Em pacientes com insuficiência renal ainda não submetidos à diálise, sem acesso intravenoso disponível, Eprex pode ser administrado por via subcutânea.

O tratamento é dividido em duas fases:

Fase de Correção:

Dose de 50 UI/kg, três vezes por semana.

Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a faixa de concentração da hemoglobina (10-12 g/dL) seja atingida.

Fase de Manutenção:

A dose usual para manter a faixa de concentração da hemoglobina está entre 17 e 33 UI/kg, três vezes por semana.

Pacientes pediátricos em hemodiálise

O tratamento é dividido em duas fases:

Fase de Correção:

Dose de 50 UI/kg, três vezes por semana, por via intravenosa. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25 UI/kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a faixa de concentração da hemoglobina (9,5- 11 g/dL) seja atingida.

Fase de Manutenção:

A dose deve ser ajustada a fim de manter a concentração de hemoglobina na faixa desejada de 9,5 g/dL a 11 g/dL.

Geralmente, crianças com peso inferior a 30 kg requerem uma dose de manutenção maior que as crianças com peso superior a 30 kg e os adultos.

Em estudos clínicos, as seguintes doses de manutenção foram observadas após 6 meses de tratamento:

Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com valores basais de hemoglobina muito baixos (hemoglobina < 6,8 g/dL) podem requerer doses de manutenção maiores que os pacientes com hemoglobina inicial mais alta (hemoglobina > 6,8 g/dL).

Pacientes adultos com câncer

A via subcutânea deve ser usada.

A faixa de concentração da hemoglobina deve ser de 10 a 12 g/dL em homens e mulheres e não deve ser excedida.

O tratamento com Eprex deve ser mantido até um mês após o término da quimioterapia. Entretanto, a necessidade de continuar o tratamento deve ser reavaliada periodicamente.

A dose inicial para o tratamento da anemia deve ser de 150 UI/kg, 3 vezes por semana.

Alternativamente, Eprex pode ser administrado por via subcutânea em uma dose inicial de 40.000 IU uma vez por semanda.

Se após 4 semanas de tratameno com a dose inicial, o nível de hemoglobina aumentou em pelo menos 1g/dL, ou a contagem de reticulócitos aumentou acima do basal em ≥ 40.000 IU células/μL, a dose deve permanecer a mesma.

Se após 4 semanas de tratamento com a dose inicial, a hemoglobina não aumentou em ≥ 1g/dL, e a contagem de reticulócitos não aumentou acima do basal em ≥ 40.000 células/μL, na ausência de transfusão sanguínea de células vermelhas, a dose deve ser aumentada para 300 UI/kg 3 vezes por semana ou 60.000 UI por semana.

Se após 4 semanas de tratamento de terapia adicional com 300 UI/kg 3 vezes por semana ou 60.000 UI por semana, a hemoglobina aumentou ≥ 1g/dL ou a contagem de reticulócitos aumentou ≥ 40.000 células/μL, a dose deve permanecer a mesma.

Se, após 4 semanas de terapia com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tiver aumentado menos que 1 g/dL, a resposta do indivíduo ao Eprex é improvável e o tratamento deve ser descontinuado.

Uma taxa de aumento de hemoglobina > 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês ou níveis de hemoglobina > 12 g/dL devem ser evitados. Se os níveis de hemoglobina são aumentados em mais de 1 g/dL por 2 semanas ou 2 g/dL por mês ou se a hemoglobina estiver próxima de 12 g/dL, deve-se reduzir a dose de Eprex em cerca de 25 – 50% dependendo da taxa de aumento da hemoglobina.

Se a hemoglobina exceder 12 g/dL, a terapia deve ser descontinuada até que estes níveis caiam para 12 g/dL e então, reinstitue-se a terapia com Eprex com uma dose 25% abaixo da dose prévia.

Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina (AZT)

Antes do início do tratamento com Eprex, recomenda-se que o nível de eritropoetina sérica seja determinado antes da transfusão. Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com níveis séricos de eritropoetina > 500 mUI/mL provavelmente não responderão à terapia com Eprex.

O tratamento é dividido em duas fases:

Fase de Correção:

Dose de 100 UI/kg três vezes por semana, por via subcutânea ou intravenosa, durante 8 semanas. Se a resposta não for satisfatória (isto é, redução das necessidades de transfusões ou hemoglobina aumentada) após 8 semanas de tratamento, a dose de Eprex pode ser aumentada.

Os aumentos de dose devem ser feitos em incrementos de 50-100 UI/kg, três vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas. Se os pacientes não tiverem respondido satisfatoriamente a uma dose de 300 UI/kg três vezes por semana, é pouco provável que eles responderão a doses maiores.

Fase de Manutenção:

Após a obtenção da resposta desejada, a dose deve ser titulada para manutenção da hemoglobina entre 10-12 g/dL, baseado em fatores tais como variações na dose de zidovudina e a presença de infecções intercorrentes ou episódios inflamatórios. Se a hemoglobina exceder 13 g/dL, a dose deve ser descontinuada até que a hemoglobina diminua a 12 g/dL.

Quando o tratamento é reiniciado, a dose deve ser reduzida em 25%, e então titulada para a manutenção da hemoglobina desejada.

Programa de doação de sangue autólogo em pacientes adultos a serem submetidos à cirurgia

Eprex deve ser administrado após o término de cada procedimento de doação, por via endovenosa.

Para pacientes que necessitam um menor grau de estimulação da eritropoese, um regime de 150-300 UI/g, duas vezes por semana, demonstrou aumentar a pré-doação autóloga e diminuir o declínio subsequente no hematócrito.

Para pacientes com anemia leve (hemoglobina entre 10-13 g/dL) que necessitam de pré-depósito de pelo menos 4 unidades de sangue, recomenda-se a posologia de 600 UI/kg por intravenosa, duas vezes por semana, por 3 semanas antes da cirurgia.

Pacientes em pré-operatório (que não participam de programa de doação de sangue autólogo)

Deve ser usada a via subcutânea de administração.

A dose recomendada é de 600 UI/kg de Eprex, por semana, durante três semanas antes da cirurgia (dias -21, -14 e -7) e no dia da cirurgia. Caso a cirurgia tenha indicação médica de ocorrer em menos de 3 semanas, a dose de 300 UI/kg deve ser administrada diariamente durante dez dias consecutivos, antes da cirurgia, no dia da cirurgia e nos quatro dias imediatamente posteriores à mesma.

Esta dose é recomendada para níveis de hemoglobina <13 g/dL.

A administração deve ser interrompida caso a hemoglobina atinja 15 g/dL ou acima e doses adicionais não devem ser administradas.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (17 anos de idade ou menos)

Tratamento de pacientes pediátricos com anemia induzida por quimioterapia

A segurança e eficácia de Eprex em pacientes pediátricos submetidos à quimioterapia não foram estabelecidas.

Tratamento de pacientes pediátricos infectados pelo HIV tratados com zidovudina

A segurança e eficácia de Eprex em pacientes pediátricos infectados pelo HIV tratados com zidovudina não foram estabelecidas.

Tratamento de pacientes pediátricos a serem submetidos à cirurgia em um programa de pré-doação autóloga

A segurança e eficácia de Eprex em pacientes pediátricos a serem submetidos a cirurgia em um programa de pré-doação autóloga não foram estabelecidas.

Tratamento de pacientes pediátricos a serem submetidos à cirurgia ortopédica eletiva de grande porte

A segurança e eficácia de Eprex em pacientes pediátricos em programação de cirurgia programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte não foram estabelecidas.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

A seleção e o ajuste de dose para pacientes idosos devem ser individualizados para atingir e manter a faixa de concentração da hemoglobina.

O que fazer quando eu me esquecer de usar Eprex?

Faça a próxima injeção assim que você se lembrar. Se estiver faltando apenas um dia para a sua próxima injeção, pule a dose esquecida e continue com a sua programação normal de aplicação. Não dobre o número de injeções.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Eprex não deve ser usado:

• Após o prazo de validade do medicamento;
• Se o lacre estiver rompido;
• Se o líquido apresentar coloração ou partículas em suspensão;
• Se você souber ou achar que Eprex pode ter sido acidentalmente congelado;
• Se houver uma falha no funcionamento da geladeira;
• Se você souber ou suspeitar que Eprex tenha sido deixado a temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da injeção.

Advertências

Avise ao seu médico se você apresentar ou já tiver apresentado alguma das seguintes condições:

• Hipertensão arterial (pressão arterial aumentada);
• Doença do coração (como angina);
• Distúrbios da circulação sanguínea, resultando em pontadas e agulhadas, mãos ou pés frios ou câimbras musculares nas pernas;
• Distúrbios de coagulação sanguínea;
• Ataques epilépticos ou convulsões;
• Câncer;
• Anemia de outras causas;
• Insuficiência hepática.

Informe ao seu médico se você não puder utilizar medicamentos para “afinar” o sangue.

Se você for atendido em um hospital ou por outro médico para qualquer tratamento ou for submetido a um exame de sangue, lembre-se de informar que você está usando Eprex, pois Eprex pode alterar os resultados.

Informe ao seu médico se você apresenta quaisquer outros problemas médicos, uma vez que eles podem interferir no uso de Eprex.

Mulheres com insuficiência renal crônica podem ter a menstruação interrompida. Algumas destas mulheres podem ter reinício do ciclo menstrual após correção da anemia com Eprex. Assim, antes de iniciar o uso de Eprex, as mulheres devem conversar com seu médico sobre a necessidade de usar métodos para prevenir a gravidez.

Lembre-se de informar ao seu médico se você usou Eprex ou outro medicamento a base de epoetina no passado e se sua anemia piorou.

Informe ao seu médico imediatamente se você começar a sentir cansaço, tontura ou falta de ar. Estes sintomas podem significar resposta inadequada à alfaepoetina e as causas mais frequentes são deficiência de ferro, infecções, inflamações, deficiência de vitaminas, perda de sangue e outros.

Em pacientes com insuficiência renal, os sintomas de cansaço, tontura ou falta de ar podem raramente estar relacionados a baixa produção de células vermelhas pela medula óssea.

Apenas o seu médico saberá identificar o problema e resolvê-lo.

A pressão arterial deve ser adequadamente monitorada e controlada, se necessário, se você estiver recebendo alfaepoetina e o seu uso deve ser realizado com cautela na presença de hipertensão arterial não tratada, tratada de forma inadequada ou mal controlada.

Durante o tratamento com Eprex, pode ser necessário iniciar tratamento anti-hipertensivo ou aumentar a dose do anti-hipertensivo em uso. Caso a pressão arterial não seja controlada, interromper o uso do Eprex.

Crises hipertensivas com encefalopatia e convulsões que exigem a atenção imediata de um médico e cuidados médicos intensivos, também ocorreram durante o tratamento com Eprex em pacientes com pressão arterial prévia normal ou baixa.

Atenção especial deve ser dada ao aparecimento súbito de cefaleias tipo enxaqueca lancinante como um possível sinal de cuidado.

Eprex deve ser usado com cautela se você apresentar epilepsia, história de convulsões, ou condições médicas associadas a uma predisposição para atividade convulsiva, tais como infecções do SNC e metástases cerebrais.

Eprex deve ser usado com cautela se você apresentar insuficiência hepática crônica. A segurança da alfaepoetina não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática. Devido ao reduzido metabolismo, se você apresentar eritropoese (produção de eritrócitos) aumentada com a alfaepoetina.

A incidência aumentada de eventos trombóticos vasculares foi observada em pacientes recebendo agentes estimulantes de eritropoese (ESAs), incluindo tromboses arteriais e venosas e embolia (incluindo alguns desfechos fatais), tais como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da retina e infarto do miocárdio. Adicionalmente, acidente vascular cerebral (incluindo infarto cerebral, hemorragia cerebral e ataques de isquemia transitória) foram relatados.

O risco relatado de eventos trombóticos vasculares deve ser avaliado contra os benefícios proporcionados pelo tratamento com Eprex, particularmente se você apresentar fatores de risco pré-existentes.

A sua concentração de hemoglobina deve ser monitorada com cautela devido ao potencial de risco aumentado de eventos tromboembólicos e casos fatais quando os pacientes são tratados em concentrações de hemoglobina acima da faixa para a indicação de uso.

A segurança e a eficácia do tratamento com Eprex não foram estabelecidas em pacientes com doenças hematológicas subjacentes (por exemplo: anemia hemolítica, anemia falciformes, talassemia).

Durante o tratamento pode ocorrer aumento dose-dependente de grau moderado da contagem plaquetária (dentro do nível normal), o qual regride durante o curso do tratamento. Além disso, o desenvolvimento de trombocitemia (aumento de plaquetas) acima do nível normal foi relatado. Recomenda-se que a contagem plaquetária seja regularmente monitorada durante as primeiras 8 semanas de tratamento.

Outras causas de anemia (deficiência de ferro, folato ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue, hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem) devem ser avaliadas e tratadas antes do início do tratamento com Eprex e quando houver aumento da dose. Na maioria dos casos, as concentrações séricas de ferritina diminuem simultaneamente ao aumento do volume globular. A fim de garantir uma resposta ótima à Eprex, os estoques de ferro devem ser adequados e suplementação de ferro deve ser administrada se necessário.

Para pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de grande porte, a suplementação de ferro (ferro elementar 200 mg/dia por via oral) deve ser realizada durante o curso de tratamento com alfaepoetina. Se possível, a suplementação deve ser iniciada antes do início do tratamento com alfaepoetina para alcançar estoques adequados de ferro.

Eprex deve ser usado com cautela se você apresentar porfiria.

Agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) não são necessariamente equivalentes. Portanto, somente mude de agente estimulante da eritropoese (como Eprex) para outro agente com autorização de um médico.

Pacientes com insuficiência renal

Se você apresentar insuficiência renal crônica, e é tratado com Eprex, os níveis de hemoglobina devem ser determinados regularmente até a sua estabilização e periodicamente após esta.

Pacientes com insuficiência renal crônica e resposta insuficiente da hemoglobina ao tratamento com ESAs podem estar sob maior risco de eventos cardiovasculares e mortalidade do que outros pacientes.

Tromboses do “shunt” ocorreram em pacientes em hemodiálise, especialmente naqueles com tendência à hipotensão (pressão baixa) ou cuja fístula arteriovenosa exibe complicações (por exemplo, estenoses, aneurismas, etc.). A revisão precoce do “shunt” e a profilaxia para trombose com ácido acetilsalicílico, por exemplo, é recomendada nestes pacientes.

Os eletrólitos séricos devem ser monitorados se você apresentar insuficiência renal crônica. Se for detectado nível sérico de potássio elevado ou em elevação, além do tratamento apropriado da hiperpotassemia (excesso de potássio), deve-se considerar a interrupção da administração da alfaepoetina até a correção do nível sérico de potássio.

Como resultado do aumento do volume globular, os pacientes sob hemodiálise frequentemente requerem aumento da dose de heparina durante a diálise. Se a heparinização não é adequada pode ocorrer oclusão (fechamento) do sistema de diálise.

Aplasia Pura de Células Vermelhas mediada por anticorpos

A ocorrência de aplasia pura de células vermelhas mediada por anticorpos foi raramente relatada depois de meses a anos de administração subcutânea da alfaepoetina no tratamento de pacientes com insuficiência renal crônica.

Os casos também foram raros em pacientes com hepatite C tratados com interferon e ribavirina que usaram ESAs concomitantemente. Os ESAs não são aprovados para tratamento da anemia associada à hepatite C.

Pacientes com insuficiência renal crônica tratados com alfaepoetina por via subcutânea devem ser monitorados regularmente para perda da eficácia, definida como ausência ou redução da resposta ao tratamento com alfaepoetina em pacientes que responderam previamente a este tipo de tratamento.

Isto é caracterizado por uma diminuição persistente da hemoglobina, apesar do aumento da dose de alfaepoetina.

Se houver suspeita de Aplasia Pura de Células Vermelhas, a terapia com Eprex deve ser imediatamente interrompida. Nenhuma outra terapia com ESAs deve ser iniciada devido ao risco de reação cruzada. Terapia apropriada, como transfusões de sangue, pode ser administrada, quando indicado.

Pacientes com câncer

Os níveis de hemoglobina devem ser determinados regularmente se você estiver com câncer e está recebendo Eprex, até a sua estabilização e depois periodicamente.

Há uma preocupação que os ESAs possam estimular o crescimento de tumores.

A decisão de administrar tratamento com eritropoetina recombinante deve ser baseada na avaliação do risco/benefício com participação do próprio paciente.

Em pacientes com câncer recebendo quimioterapia, deve-se levar em consideração uma demora de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina ao avaliar se o tratamento com alfaepoetina é adequado (em particular em pacientes sob risco de transfusão).

Se você apresentar uma reação grave na pele, uma erupção cutânea que pode ser grave, cobrir todo o seu corpo e também incluir bolhas ou áreas de pele descamada, pare de usar Eprex e informe ao seu médico ou procure ajuda médica imediatamente.

Pacientes infectados com HIV

Se os pacientes infectados com HIV não apresentarem resposta ou não mantiverem a resposta à Eprex, outras etiologias, incluindo anemia ferropriva, devem ser consideradas e avaliadas.

Pacientes adultos em pré-operatório em programa de pré-doação de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções associadas aos programas de doação de sangue autólogo, especialmente reposição rotineira de volume, devem ser respeitadas caso você esteja recebendo Eprex.

Pacientes adultos em pré-operatório (sem participar do programa de doação de sangue autólogo)

Se você for submetido a cirurgia ortopédica eletiva de grande porte, você deve receber profilaxia antitrombótica adequada, uma vez que eventos trombóticos e vasculares podem ocorrer em pacientes cirúrgicos, especialmente naqueles com doença cardiovascular subjacente. Além disso, recomenda-se precaução especial caso você apresente predisposição ao desenvolvimento de trombose venosa profunda.

Em pacientes com nível de base de hemoglobina > 13 g/dL, a possibilidade do tratamento com Eprex estar associado com aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares após a cirurgia não pode ser excluída. Portanto, a alfaepoetina não deve ser usada em pacientes com nível basal de hemoglobina > 13 g/dL.

O uso de Eprex não é recomendado em pacientes em pré-operatório com valores basais de hemoglobina superiores a 13 g/dL.

Interações Medicamentosas

Embora Eprex normalmente não reaja com outros medicamentos, informe ao seu médico se você estiver usando ou tenha recentemente usado alguma outra medicação.

Se você estiver tomando um fármaco (medicamento) conhecido por ciclosporina (para suprimir seu sistema imune após um transplante), seu médico deve solicitar testes sanguíneos especiais para verificar os níveis de ciclosporina enquanto você estiver utilizando Eprex.

A ação de Eprex poderá ser potencializada pela administração terapêutica simultânea de um agente hematínico, como o sulfato ferroso, quando houver um estado deficitário de precursores da hemoglobina.

Eprex deve ser utilizado sozinho. Não deve ser misturado a outros líquidos para a injeção.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Eprex sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança de Eprex não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática, pois, devido ao reduzido metabolismo, esses pacientes podem apresentar aumento da eritropoese.

Em pacientes com insuficiência renal crônica e doença cardíaca isquêmica clinicamente evidente ou insuficiência cardíaca congestiva a porcentagem de manutenção da hemoglobina não deve exceder o limite superior da concentração alvo, conforme recomendado.

A seleção e o ajuste da dose devem ser individualizados em pacientes idosos, a fim de atingir e manter a faixa de concentração da hemoglobina.

Gravidez, Amamentação e Fertilidade

Eprex não é recomendado em pacientes grávidas, amamentando, ou que desejam engravidar.

O efeito de Eprex na fertilidade humana não foi estudado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento pode causar doping.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como qualquer outro medicamento, Eprex pode causar efeitos adversos indesejáveis.

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com alfaepoetina é o aumento da pressão arterial que pode precisar de tratamento com medicamentos, ou ajuste da dose dos medicamentos que você já esteja usando para pressão alta. Seu médico irá monitorar regularmente sua pressão arterial enquanto você estiver usando Eprex.

As reações adversas mais frequentes em estudos clínicos com a alfaepoetina são diarreia, náusea, vômito, febre e dor de cabeça. Sintomas gripais (como dor de cabeça, dor pelo corpo, dor nas articulações, fraqueza, cansaço, vertigem e calafrios) podem ocorrer principalmente no início do tratamento.

Se você apresentar estes sintomas durante injeção intravenosa de Eprex, diminuir a velocidade da injeção pode ajudar a evitá-los.

Reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo erupção cutânea (inclusive urticária), reação anafilática e angioedema (acúmulo de fluido sob a pele das pálpebras) foram relatadas.

Incidência aumentada de eventos trombóticos vasculares (obstrução de vasos) foi observada em pacientes recebendo agentes eritropoiéticos incluindo a alfaepoetina.

Se você apresentar dor de cabeça, particularmente súbita e lancinante enxaqueca, começar a se sentir confuso ou tiver convulsão, informe ao seu médico imediatamente. Estes podem ser sinais de um aumento repentino na pressão arterial necessitando de um tratamento médico imediato.

Experiência de estudos clínicos

As reações adversas a medicamento relatadas por > 1% dos pacientes tratados com alfaepoetina nos estudos são apresentadas na a seguir:

Resumo das reações adversas relatadas por >1% dos indivíduos em estudos clínicos com alfaepoetina

DSA = doação de sangue autólogo; NR = não relatado.
ª Erupção cutânea inclui urticária e angioedema.
^b Inclui eventos arterial e venoso, fatal e não fatal, tais como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da retina, trombose arterial (incluindo infarto do miocárdio), acidentes vascular cerebral (isto é, derrame incluindo infarto cerebral e hemorragia cerebral), ataques de isquemia transitória e trombose de “shunt” (incluindo equipamento de diálise) e trombose em aneurismas de shunt arteriovenoso.
^c Hipertensão inclui crise hipertensiva e encefalopatia hipertensiva.

Dados de pós-comercialização

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Aplasia de células vermelhas mediada por anticorpos; trombocitemia (aumento de plaquetas).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Veja a composição por mL na tabela a seguir:

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, glicina, polissorbato 80, água para injetáveis.

A margem de segurança terapêutica de Eprex é muito ampla.

A superdose por alfaepoetina pode produzir efeitos que são derivados dos efeitos farmacológicos do hormônio. Flebotomia pode ser realizada na ocorrência de níveis excessivamente altos de hemoglobina. Deve-se tomar cuidados adicionais de suporte de acordo com o necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Não existem evidências de que o tratamento com Alfaepoetina altera o metabolismo de outros medicamentos. Fármacos que diminuem a eritropoese podem diminuir a resposta ao Alfaepoetina. Uma vez que a ciclosporina é ligada aos eritrócitos, existe a possibilidade de interação medicamentosa. Em casos de administração concomitante com ciclosporina, os níveis sanguíneos da ciclosporina devem ser monitorados e a dose ajustada a medida que o hematócrito aumenta.

Não há evidência indicando uma interação entre o Alfaepoetina e G-CSF (fator estimulador de colônia de granulócito) ou GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago) em relação à diferenciação hematológica ou proliferação de células tumorais a partir das amostras de biópsia in vitro.

A ação de Alfaepoetina poderá ser potencializada pela administração terapêutica simultânea de um agente hematínico, como o sulfato ferroso, quando houver um estado deficitário de precursores da hemoglobina.

A coadministração subcutânea de 40.000 UI/mL de Alfaepoetina com trastuzumabe (6 mg/kg) não teve efeito na farmacocinética de trastuzumabe em indivíduos com câncer de mama metastático.

Resultado de Eficácia

Insuficiência renal crônica

A Alfaepoetina foi avaliada em estudos clínicos em pacientes adultos com insuficiência renal crônica e anemia, incluindo pacientes em diálise ou ainda não submetidos à diálise, para tratar anemia e manter o hematócrito na concentração de 30-36%.

Em estudos clínicos com doses iniciais de 50-150UI/kg, três vezes por semana, aproximadamente 95% de todos os pacientes responderam com aumento clinicamente significante do hematócrito. Depois de aproximadamente dois meses de tratamento, praticamente todos os pacientes não dependiam de transfusão. Uma vez atingida a concentração do hematócrito, a dose de manutenção era individualizada para cada paciente.

Nos três maiores estudos clínicos conduzidos em pacientes adultos em diálise, a dose mediana de manutenção necessária para manter o hematócrito entre 30-36% foi aproximadamente 75UI/kg, três vezes por semana. Em um estudo duplo-cego multicêntrico, controlado com placebo, de avaliação da qualidade de vida em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise, houve melhora clínica e estatisticamente significante nos pacientes tratados com Alfaepoetina em comparação ao grupo placebo, quando se avaliou fadiga, sintomas físicos, relacionamentos e depressão (Questionário de “Doença Renal”) após 6 meses de tratamento. Os pacientes do grupo tratado com Alfaepoetina também foram recrutados em um estudo de extensão aberto, o qual demonstrou a melhora na qualidade de vida foi mantida por mais 12 meses.

Em estudos clínicos conduzidos em pacientes com insuficiência renal crônica não submetidos à diálise, tratados com Alfaepoetina, a duração média do tratamento foi aproximadamente cinco meses. Estes pacientes responderam ao tratamento com Alfaepoetina de forma semelhante ao observado em pacientes em diálise. Pacientes com insuficiência renal crônica não submetidos à diálise demonstraram um aumento dependente da dose e prolongado no hematócrito quando a Alfaepoetina foi administrada por via intravenosa ou subcutânea. Taxas semelhantes de aumento do hematócrito foram observadas quando a Alfaepoetina foi administrada por ambas as vias. Além disso, doses de 75-150UI/kg de Alfaepoetina por semana mantiveram hematócritos de 36-38% por até 6 meses.

Um estudo prospectivo randomizado (CHOIR) avaliou 1432 pacientes com anemia por insuficiência renal crônica não submetidos à diálise. Os pacientes foram designados para o tratamento com Alfaepoetina almejando a manutenção de um nível de hemoglobina de 13,5 g/dL (maior que o nível alvo recomendado) ou 11,3 g/dL. Evento cardiovascular importante (óbito, infarto do miocárdio ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) ocorreu entre 125 (18%) dos 715 pacientes no grupo de hemoglobina mais alta comparado a 97 (14%) entre os 717 pacientes no grupo de hemoglobina mais baixa (razão de risco 1,3, IC de 95%: 1,0. 1,7, p=0,03).

Pacientes pediátricos em hemodiálise

Cento e vinte e oito crianças entre 2 meses a 19 anos de idade com IRC foram incluídos em 4 estudos clínicos com Alfaepoetina. A dose inicial de Alfaepoetina foi 50 UI/kg IV ou SC 3 vezes por semana. A dose foi titulada para obter hemoglobina de 10 a 12 g/dL ou aumento absoluto na hemoglobina de 2g/dL em relação à condição de base. Ao final das 12 semanas iniciais houve aumento estatisticamente significante na hemoglobina apenas para Alfaepoetina (9,4% versus 0,9% com placebo). A proporção de crianças atingindo hemoglobina de 10 g/dL ou um aumento de 2 g/dL na hemoglobina em relação ao valor basal em qualquer tempo durante as primeiras 12 semanas foi maior no grupo de Alfaepoetina (95% versus 58%). Dentro de 12 semanas após o início do tratamento com Alfaepoetina, 92% dos pacientes pediátricos estavam livres de transfusões em comparação com 65,4% daqueles que receberam placebo.

Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina

Alfaepoetina foi avaliado em 4 estudos controlados envolvendo 297 pacientes anêmicos infectados por HIV (hemoglobina < 10 g/dL), recebendo tratamento concomitante com zidovudina. No subgrupo de pacientes (89/125 Alfaepoetina e 88/130 placebo) com níveis séricos de eritropoetina endógena menor ou igual a 500 µm/mL antes do estudo, Alfaepoetina reduziu o número cumulativo médio de unidades de transfusão de hemácias por paciente em aproximadamente 40% em relação ao grupo placebo. Entre aqueles pacientes que necessitaram de transfusão na condição de base, 43% dos pacientes tratados com Alfaepoetina versus 18% dos tratados com placebo não necessitaram de transfusão no segundo e terceiro meses de tratamento. O tratamento com Alfaepoetina também resultou em aumento significante do hematócrito em relação ao placebo.

Anemia induzida por quimioterapia

A Alfaepoetina foi avaliada em estudos clínicos, em pacientes adultos com anemia em virtude do câncer, com tumores linfóides e sólidos, e em pacientes em vários esquemas de quimioterapia, incluindo esquemas contendo ou não platina. Nestes estudos, a Alfaepoetina administrada três vezes por semana e uma vez por semana aumentou a hemoglobina e diminuiu as necessidades de transfusão após o primeiro mês de tratamento em pacientes com câncer e anemia. Em alguns estudos, a fase duplo-cega foi seguida por uma fase aberta durante a qual todos os pacientes receberam Alfaepoetina e foi observada uma manutenção no efeito.

A evidência disponível sugere que a resposta hematopoiética ao tratamento com Alfaepoetina é semelhante entre pacientes com tumores hematológicos não mieloides e sólidos e em pacientes com ou sem infiltração do tumor na medula óssea. Nos estudos de quimioterapia, a intensidade comparável da quimioterapia entre os grupos tratados com Alfaepoetina e placebo foi demonstrada através da semelhança na área sob a curva de neutrófilo nos pacientes destes grupos, assim como por uma proporção semelhante nos pacientes dos grupos tratados com Alfaepoetina e placebo cuja contagem absoluta de neutrófilos caiu para um valor abaixo de 1000 e 500 células/mcL em grupos tratados com Alfaepoetina e placebo.

Em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em 375 pacientes anêmicos com várias doenças malignas não mieloides recebendo quimioterapia não a base de platina, houve redução significante nas sequelas relacionadas à anemia (por exemplo, fadiga, energia reduzida e redução da atividade), conforme mensurado pelos seguintes instrumentos e escalas: Escala Geral de Avaliação Funcional de Anemia Associada à Terapia do Câncer (FACT-An), Escala de Fadiga da FACT-An e Escala Linear Analógica de Câncer (CLAS).

Um estudo randomizado, aberto e multicêntrico foi conduzido em 2098 mulheres anêmicas com câncer de mama metastático, que receberam quimioterapia de primeira ou segunda linha. Este foi um estudo de não inferioridade desenhado para excluir um aumento de risco de 15% na progressão do tumor ou morte do paciente em uso de Alfaepoetina associado à conduta padrão quando comparado com a conduta padrão isolada. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) pela avaliação do investigador da progressão da doença foi 7,4 meses em cada braço (HR 1,09; IC de 95%:0,99; 1,20), indicando que o objetivo do estudo não foi encontrado. A mediana SLP com a progressão da doença avaliada pelo Comitê Independente de Revisão foi 7,6 meses em cada braço (HR 1,03; IC de 95%: 0,92; 1,15). No corte clínico, 1337 mortes foram reportadas.

A mediana de sobrevida global no grupo Alfaepoetina associado à conduta padrão foi 17,2 meses comparado com 17,4 meses no grupo de conduta padrão isolado (HR 1,06; IC de 95%: 0,95; 1,18). De forma significativa poucos pacientes receberam transfusões de concentrado de hemácias no braço Alfaepoetina associado à conduta padrão (5,8% versus 11,4%). No entanto, significativamente mais pacientes tiveram eventos vasculares trombóticos no braço Alfaepoetina associado à conduta padrão (2,8% versus 1,4%). Na análise final, 1653 mortes foram relatadas. A sobrevida global mediana no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão foi de 17,8 meses em comparação com 18,0 meses no grupo de conduta padrão isolado (HR 1,07, IC de 95%: 0,97, 1,18). O tempo mediano até a progressão (TTP) com base na progressão da doença (DP) determinada pelo investigador foi de 7,5 meses no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão e de 7,5 meses no grupo de conduta padrão (HR 1,099, IC de 95%: 0,998, 1,210). O TTP mediano baseado na DP determinada pelo IRC foi de 8,0 meses no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão e de 8,3 meses no grupo de conduta padrão (HR 1,033, IC de 95%: 0,924, 1,156).

A totalidade da evidência, incluindo resultados de metanálises e experiência clínica de estudos controlados de agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) em pacientes com câncer, continua a suportar um balanço favorável entre o benefício e o risco para o uso de ESAs em pacientes com anemia induzida por quimioterapia, quando empregados de acordo com a prescrição. Nas metanálises dos estudos nos quais os pacientes estavam recebendo quimioterapia, não houve aumento estatisticamente significante na mortalidade ou progressão do tumor. Sinais em estudos individuais conduzidos fora das recomendações da bula do produto (nível alvo de hemoglobina acima de 12 g/dL e/ou sem quimioterapia) deram origem à preocupação.

Pacientes adultos cirúrgicos em Programa Pré-Doação Autólogo

O efeito da Alfaepoetina de facilitar a doação de sangue autóloga em pacientes com baixos hematócritos (≤ 39% e sem anemia subjacente devido à deficiência de ferro) programados para cirurgia ortopédica de grande porte foi avaliada em um estudo duplo-cego, placebo controlado conduzido em 204 indivíduos, e um estudo simples-cego placebo controlado em 55 indivíduos.

No estudo duplo-cego, os indivíduos foram tratados com Alfaepoetina 600 UI/kg, ou placebo por via intravenosa uma vez ao dia a cada 3 a 4 dias por 3 semanas (total de 6 doses). Em média, os indivíduos tratados com Alfaepoetina foram capazes de pré depositar significativamente mais unidades de sangue (4,5 unidades) do que os indivíduos tratados com placebo (3,0 unidades).

Num estudo em que o indivíduo, cirurgião e anestesista eram ocultos, os indivíduos foram tratados com Alfaepoetina 300 UI/kg ou 600 UI/kg, ou placebo por via intravenosa uma vez ao dia a cada 3 a 4 dias por 3 semanas (total de 6 doses). Os indivíduos tratados com Alfaepoetina também foram capazes de pré depositar significativamente mais unidades de sangue (Alfaepoetina 300 UI/kg = 4,4 unidades; Alfaepoetina 600 UI/kg = 4,7 unidades) do que os indivíduos tratados com placebo (2,9 unidades).

Tratamento com Alfaepoetina reduziu o risco de exposição a sangue alogênico em 50% em comparação com indivíduos que não receberam Alfaepoetina.

Cirurgia ortopédica eletiva de grande porte

O efeito da Alfaepoetina (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sobre a exposição à transfusão de sangue alogênico foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego, placebo controlado em indivíduos adultos sem deficiência de ferro, programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte do joelho ou quadril. A Alfaepoetina foi administrada subcutaneamente durante 10 dias antes da cirurgia, no dia da cirurgia, e durante quatro dias após a cirurgia. Os indivíduos foram estratificados de acordo com o seu valor inicial de hemoglobina (≤ 10 g/dL,> 10 a ≤ 13 g/dL e > 13 g/dL).

A Alfaepoetina 300 UI/kg reduziu de forma significativa o risco de transfusão alogênica em indivíduos com uma hemoglobina pré-tratamento entre 10 e 13 g/dL. Requeriram transfusão dezesseis por cento dos pacientes que receberam Alfaepoetina 300 UI/kg, 23% dos pacientes que recebereram Alfaepoetina 100 UI/kg e 45% dos indivíduos tratados com placebo.

Um estudo aberto, de grupo paralelo em indivíduos adultos sem deficiência de ferro, com uma hemoglobina prétratamento ≥ 10 a ≤ 13 g/dL, os quais foram programados para cirurgia eletiva de grande porte de quadril ou joelho, comparou Alfaepoetina 300 UI/kg administrada diariamento por via subcutânea por 10 dias anteriores à cirurgia, no dia da cirurgia e durante quatro dias após a cirurgia, com Alfaepoetina 600 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana durante 3 semanas antes da cirurgia e no dia da cirurgia.

Desde o pré-tratamento até a pré-cirurgia, o aumento médio na hemoglobina no grupo 600 UI/kg semanalmente (1,44 g/dL) foi duas vezes superior ao observado no grupo 300 UI/kg diariamente (0,73 g/dL). Os níveis médios de hemoglobina foram semelhantes para os dois grupos de tratamento durante todo o período pós-cirúrgico.

A resposta eritropoiética observada em ambos os grupos de tratamento resultaram em taxas semelhantes de transfusão (16% no grupo 600 UI/kg semanalmente e 20% no grupo 300 IU/kg diariamente).

População pediátrica

Insuficiência renal crônica

Alfaepoetina foi avaliada em um estudo clínico aberto, não-randomizado, de dose escalada, de 52 semanas em indivíduos pediátricos com IRC em hemodiálise. A idade média dos indivíduos incluídos no estudo foi de 11,6 anos (variando de 0,5 a 20,1 anos).

A Alfaepoetina foi administrada por via intravenosa a 75 UI/kg/semana em 2 ou 3 doses divididas após diálise, titulado para 75 UI/kg/semana a intervalos de 4 semanas (até um máximo de 300 UI/kg/semana), para atingir um aumento na hemoglobina de 1 g/dL/mês. O intervalo de concentração de hemoglobina desejado foi de 9,6 a 11,2 g/dL. Oitenta e um por cento dos indivíduos atingiram concentrações de hemoglobina no intervalo desejado. O tempo médio para alcançar o objetivo foi de 11 semanas e a dose média foi de 150 UI/kg/semana. Dos indivíduos que atingiram o objetivo, 90% o fizeram em um regime de dosagem 3 vezes por semana.

Após 52 semanas, 57% dos indivíduos permaneceram no estudo, recebendo uma dose média de 200 UI/kg/semana.

Os dados clínicos com administração subcutânea em crianças são limitados. Em 5 estudos pequenos, abertos e nãocontrolados (número de pacientes variando de 9-22, total de N = 72), a Alfaepoetina foi administrada subcutaneamente em crianças em doses iniciais de 100 UI/kg/semana a 150 UI/kg/semana com a possibilidade de aumentar até 300 UI/kg/semana. Nestes estudos, a maioria eram pacientes em pré-diálise (N = 44), 27 pacientes estavam em diálise peritoneal e 2 estavam em hemodiálise, com idade variando de 4 meses a 17 anos. Em geral, esses estudos têm limitações metodológicas, mas o tratamento se associou a tendências positivas para níveis mais elevados de hemoglobina. Não foram relatados eventos adversos inesperados.

Anemia induzida por quimioterapia

A Alfaepoetina 600 UI/kg (administrada por via intravenosa ou subcutânea uma vez por semana) foi avaliada em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas e em estudo randomizado, controlado, aberto, de 20 semanas em pacientes pediátricos anêmicos que recebiam quimioterapia mielossupressora para o tratamento de várias neoplasias malignas não-mieloides infantis.

No estudo de 16 semanas (n = 222), nos pacientes tratados com Alfaepoetina, não houve efeito estatisticamente significante no Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida ou nos escores de câncer relatados pelo paciente ou pelos pais, em comparação com o placebo (desfecho primário de eficácia). Além disso, não houve diferença estatística entre a proporção de pacientes que necessitaram de transfusões de hemácias entre o grupo Alfaepoetina e o placebo.

No estudo de 20 semanas (n = 225), nenhuma diferença significativa foi observada no desfecho primário de eficácia; a proporção de pacientes que necessitaram de uma transfusão de hemácias após o Dia 28 (62% dos pacientes com Alfaepoetina versus 69% dos pacientes com terapia padrão).

Pacientes em pré-operatório

Em estudo duplo-cego, controlado com placebo envolvendo 316 pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de grande porte, o tratamento com Alfaepoetina 300 UI/kg reduziu significantemente (p=0,024) o risco de transfusão de hemácias em pacientes com hemoglobina pré-tratamento entre 10 e 13 g/dL; 16% (5/31) dos pacientes tratados com 300 UI/kg de Alfaepoetina, 23% (6/26) com 100 UI/kg e 45% (13/29) tratados com placebo receberam transfusões.

Referências Bibliográficas

1. Data on File. Ortho Biologics, Inc.
2. de Andrade JR and Jove M., Baseline Hemoglobin as a Predictor of Risk of Transfusion and Response to Epoetin alfa in Orthopedic Surgery Patients. Am. J. of Orthoped. 1996, 25(8): 533-542.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico produzido primariamente pelo rim em resposta à hipóxia e é o principal regulador da produção de glóbulos vermelhos. A EPO está envolvida em todas as fases de desenvolvimento eritroides e tem seu efeito principal ao nível dos precursores eritróides. Depois que a EPO se liga aos seus receptores na superfície celular, ela ativa as vias de transdução do sinal que interferem com a apoptose e estimulam a proliferação de células eritroides. A EPO humana recombinante (Alfaepoetina), expressa em células de ovário de hamster chinês, tem uma sequência de 165 aminoácidos idêntica à da EPO urinária humana; as duas são indistinguíveis com base em ensaios funcionais. O peso molecular aparente da eritropoetina é 32.000 a 40.000 daltons.

As respostas farmacodinâmicas da Alfaepoetina sem albumina humana, mudança na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina e total de glóbulos vermelhos e a ASC destes parâmetros farmacodinâmicos, foram similares entre dois esquemas posológicos, 150 UI/kg SC 3x/semana a 40.000 UI/mL SC 1x/semana.

Os agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) são fatores de crescimento que estimulam primariamente a produção de células vermelhas. Os receptores da eritropoetina podem estar expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.

Voluntários sadios

Após doses individuais (20.000 a 160.000 UI por via subcutânea) de Alfaepoetina, uma resposta dose dependente foi observada para os marcadores farmacodinâmicos investigados incluindo: reticulócitos, contagem de glóbulos vermelhos e hemoglobina. Foi observado um perfil definido tempo-concentração com pico e retorno à linha base para mudanças no percentual de reticulócitos. Um perfil menos definido foi observado para a contagem de glóbulos vermelhos e hemoglobina. Em geral, todos os marcadores farmacodinâmicos aumentaram de um modo linear com a dose alcançando uma resposta máxima nos níveis de dose mais altos.

Outros estudos farmacodinâmicos investigaram 40.000 UI uma vez por semana comparado a 150 UI/kg 3 vezes por semana. Apesar das diferenças em perfis de tempo-concentração a resposta farmacodinâmica (medido por alterações na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina e contagem total de células vermelhas do sangue) foi semelhante entre estes regimes. Estudos adicionais compararam o regime de 40.000 UI uma vez por semana de Alfaepoetina com doses quinzenais variando de 80.000 a 120.000 UI por via subcutânea. Em geral, com base nos resultados destes estudos farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis, o regime de dose de 40.000 UI uma vez por semana parece ser mais eficiente na produção de glóbulos vermelhos do que os regimes quinzenais, apesar de uma semelhança observada na produção de reticulócitos nos regimes de uma vez por semana e quinzenais.

Insuficiência renal crônica

A Alfaepoetina demonstrou estimular a eritropoiese em indivíduos anêmicos com insuficiência renal crônica, incluindo indivíduos em diálise e pré-diálise. A primeira evidência de uma resposta à Alfaepoetina é um aumento na contagem de reticulócitos dentro de 10 dias, seguido por aumentos na contagem de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito, normalmente dentro de 2 a 6 semanas. A resposta da hemoglobina varia entre os indivíduos e pode ser afetada por reservas de ferro e pela presença de problemas médicos concomitantes.

Anemia induzida por quimioterapia

Alfaepoetina administrada 3 vezes por semana ou uma vez por semana demonstrou aumentar a hemoglobina e diminuir os a necessidade de transfusão após o primeiro mês de tratamento em indivíduos anêmicos com câncer que receberam quimioterapia.

Em um estudo comparando os regimes de dosagem de 150 UI/kg, 3 vezes-por-semana, e 40.000 UI , uma vez por semana, em indivíduos saudáveis e em individuos com câncer anêmicos, os perfis de tempo de mudanças nas porcentagens de reticulócitos, hemoglobina e glóbulos vermelhos totais foram semelhantes entre os dois regimes de dosagem tanto nos sujeitos saudáveis quanto nos anêmicos com câncer. As ASC dos respectivos parâmetros farmacodinâmicos foram semelhantes entre os regimes de dosagem de 150 UI/kg, 3 vezes por semana, e 40.000 UI, uma vez por semana, nos indivíduos saudáveis e também nos pacientes anêmicos com câncer.

Pacientes adultos cirúrgicos em programa de pré-doação de sangue autóloga

Alfaepoetina demonstrou estimular a produção de células vermelhas do sangue, a fim de aumentar a coleta de sangue autólogo, e limitar o declínio dos níveis de hemoglobina em pacientes adultos programados para cirurgia eletiva de grande porte, os quais não se espera que tenham pré-depositadas suas necessidades de sangue préoperatória completas.

Tratamento de pacientes adultos programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte

Em pacientes programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte com uma hemoglobina pré-tratamento de > 10 a ≤ 13 g/dL, a Alfaepoetina demonstrou diminuir o risco de recebimento de transfusões alogênicas e acelerar a recuperação eritroide (aumento dos níveis de hemoglobina, hematócrito e contagem de reticulócitos).

Propriedades Farmacocinéticas

Administração Intravenosa

A medida da Alfaepoetina após a administração intravenosa de doses de 50 a 100 UI/kg revelou uma meia-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a meia vida após doses de 50, 100 e 150 UI/kg foi de aproximadamente 5 horas. Para crianças a meia-vida relatada foi de aproximadamente 6 horas. Pacientes com câncer recebendo doses de 667 a 1500 UI/kg de Alfaepoetina por via intravenosa apresentaram valores de meia-vida entre 20,1 a 33,0 horas, com pelo menos 4 dias de coleta de sangue.

Administração Subcutânea

As concentrações séricas após a administração subcutânea são menores do que aquelas após administração intravenosa. Os níveis séricos aumentam lentamente e atingem o pico 12 a 18 horas após a administração subcutânea. O pico de concentração sérica é inferior ao pico atingido com a via intravenosa (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acúmulo: o nível sérico permanece o mesmo, quer seja determinado 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção. Os perfis de concentração x tempo da eritropoetina na Semana 1 e na Semana 4 foram similares durante a administração de 600 UI/kg/semana em indivíduos sadios.

Os dados de farmacocinética não indicam diferença aparente na meia-vida de pacientes com idade superior ou inferior a 65 anos.

Um estudo envolvendo 7 neonatos prematuros com peso muito baixo e 10 adultos saudáveis que receberam eritropoetina por via intravenosa, sugeriu que o volume de distribuição era aproximadamente 1,5 a 2 vezes maior nos neonatos prematuros do que nos adultos saudáveis e a eliminação era aproximadamente 3 vezes maior do que nos adultos saudáveis.

A meia-vida para a administração subcutânea é de aproximadamente 24 horas. Os valores da meia-vida, em indivíduos sadios, para doses de 150 UI/kg 3x/semana e 40.000 UI/mL/semana foram, respectivamente 19,4±8,1 e 15,0±6,1.

Em um estudo comparando 150 UI/kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de Alfaepoetina com albumina humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

Dados do estudo EPO-PHI-370.

A biodisponibilidade relativa da Alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/semana em relação à administração de 150 UI/kg 3x/semana, com base na comparação da ASC, foi de 176%.

Em um estudo comparando 150 UI/kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de Alfaepoetina sem albumina humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando os dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

Dados do estudo EPO-PHI-373.

A biodisponibilidade relativa da Alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/mL/semana em relação a 150 UI/kg 3x/semana, com base na comparação da ASC, foi de 239%.

A biodisponibilidade da Alfaepoetina, por via subcutânea, após uma dose de 120 UI/kg é muito menor do que após a administração intravenosa (aproximadamente 20%).

A farmacocinética da Alfaepoetina com albumina humana foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes com anemia por câncer recebendo ciclos de quimioterapia e alfapoetina 150 UI/kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, os perfis de concentração-tempo e os parâmetros farmacocinéticos de pacientes com anemia por câncer foram diferentes daqueles de indivíduos sadios durante a Semana 1 (quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia) mas similar durante a Semana 3 (quando os pacientes com anemia por câncer não estavam recebendo quimioterapia).

Indivíduos sadios

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

Pacientes com anemia por câncer: semana 1 quando os indivíduos estavam recebendo quimioterapia

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

Pacientes com anemia por câncer: semana 3 quando os indivíduos não estavam recebendo quimioterapia

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

A farmacocinética da Alfaepoetina sem albumina humana foi estudada em indivíduos com anemia por câncer recebendo quimioterapia e Alfaepoetina 150 UI/kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, houve um alto grau de variabilidade associado aos parâmetros farmacocinéticos em indivíduos com anemia por câncer. O primeiro perfil farmacocinético da Alfaepoetina durante a Semana 1 (quando os indivíduos com anemia por câncer estavam recebendo quimioterapia) demonstrou Cmáx maior, aumento da meia-vida e menor depuração do que o segundo perfil farmacocinético durante a Semana 3 ou 4 (quando os pacientes com anemia por câncer não estavam recebendo quimioterapia).

Semana 1 quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-P01-108.

Semana 3 ou 4 quando os pacientes não estavam recebendo quimioterapia

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-P01-108.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade crônica

Em alguns estudos de dose repetitiva de toxicidade em cães e ratos, mas não em macacos, o tratamento com Alfaepoetina foi associado com fibrose subclínica da medula óssea. Esta é uma complicação conhecida da insuficiência renal crônica em seres humanos e pode estar relacionada ao hiperparatireoidismo secundário ou a fatores desconhecidos. Em um estudo, não houve diferença na incidência de fibrose da medula óssea em pacientes em hemodiálise tratados com Alfaepoetina por 3 anos e em pacientes em hemodiálise não tratados com Alfaepoetina.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos. Há relatos conflitantes na literatura em relação aos ESA como causadores de proliferação de tumores. A significância clínica destes relatos, com base nos achados in vitro de amostras de tumores humanos, é desconhecida.

Mutagenicidade

A Alfaepoetina não induz mutação genética bacteriana (teste de Ames), aberrações cromossômicas em células de mamíferos, micronúcleo em camundongos ou mutação gênica no loco HGPRT.

Toxicidade reprodutiva

Os estudos pré-clínicos não mostraram nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos ou coelhos em doses até 500 UI/kg/dia, por via intravenosa. No entanto, a administração intravenosa de Alfaepoetina causa uma diminuição leve, mas não estatisticamente significante, da fertilidade na dose de 500 UI/kg, aumentou a perda antes e depois da implantação e diminuiu o peso corporal fetal na dose de 100 e 500 UI/kg/dia e retardou a ossificação na dose de 20, 100 e 500 UI/kg/dia. O último achado estava associado com peso corporal materno reduzido. A administração intravenosa a ratas em lactação resultou em diminuições no ganho de peso, atraso no aparecimento de pelo abdominal e abertura das pálpebras e diminuições no número de vértebras caudais nos fetos F1 no grupo recebendo 500 UI/kg/dia. Não houve efeitos relacionados com a Alfaepoetina nos fetos da geração F₂.

Conservar sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Se você utiliza Eprex em casa, é importante considerar os seguintes pontos:

• Eprex seringa preenchida deve ser conservado na geladeira. Contudo, não guardar no congelador e nem no “freezer”.
• Conservar Eprex na embalagem original até o momento de utilizá-lo.
• Antes de usar Eprex seringa preenchida, deixá-lo a temperatura ambiente por 15 a 30 minutos. Nunca deixe Eprex em temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da aplicação da injeção, nem deixe o medicamento exposto ao sol.
• Nunca aqueça Eprex.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Eprex é uma solução injetável transparente e translúcida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS112363337

Farm. Resp.:
Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

Registrado por:
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Fabricado por:
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Schaffhausen – Suíça

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
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Venda sob prescrição médica.