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Bortezomibe Doctor Reddy’s 3,5mg,1fr-amp p√≥ sol IV(emb hosp

In√≠cio Medicamentos C√Ęncer Bortezomibe Bortezomibe Doctor Reddy's 3,5mg,1fr-amp p√≥ sol IV(emb hosp

De R$ 1.079,00 até R$ 2.742,76

O¬†Bortezomibe¬†√© indicado para o tratamento de adultos com mieloma m√ļltiplo, que √© um tipo de¬†c√Ęncer¬†de medula √≥ssea, e Que n√£o receberam tratamento pr√©vio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula √≥ssea....

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Fabricante: Doctor Reddy's
Tipo do Medicamento: Genérico - Lei 9.787/99
Princípio Ativo: Bortezomibe
Necessita de Receita: Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
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O¬†Bortezomibe¬†√© indicado para o tratamento de adultos com mieloma m√ļltiplo, que √© um tipo de¬†c√Ęncer¬†de medula √≥ssea, e

  • Que n√£o receberam tratamento pr√©vio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula √≥ssea. Nesses pacientes, o bortezomibe √© utilizado em combina√ß√£o com¬†melfalana¬†e¬†prednisona.
  • Que n√£o receberam tratamento pr√©vio e que s√£o eleg√≠veis a receberem tratamento de indu√ß√£o com alta dose de quimioterapia com transplante de medula √≥ssea. Nesses pacientes, o bortezomibe √© utilizado em combina√ß√£o com¬†dexametasona, ou com dexametasona e¬†talidomida.
  • Que j√° receberam pelo menos um tratamento anterior.

Como o¬†Bortezomibe Doctor Reddy’s funciona?


O bortezomibe pertence a um grupo de medicamentos denominados citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

A eficácia do seu tratamento deve ser avaliada pelo seu médico através de exame clínico e laboratorial.

A maioria dos pacientes com mieloma m√ļltiplo apresentam resposta em at√© 1,5 meses ap√≥s o in√≠cio de tratamento com bortezomibe

O bortezomibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao bortezomibe, boro ou manitol.

Este medicamento é contraindicado para a faixa etária pediátrica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O bortezomibe pode ser administrado pelas vias intravenosa ou subcut√Ęnea.

Para as diferentes vias de administra√ß√£o, diferentes volumes de solu√ß√£o de¬†cloreto de s√≥dio¬†0,9% s√£o utilizados para reconstituir o medicamento. Ap√≥s a reconstitui√ß√£o, a concentra√ß√£o de bortezomibe por mililitro (mL) de solu√ß√£o para a administra√ß√£o subcut√Ęnea (2,5 mg/mL) √© maior que a concentra√ß√£o para a administra√ß√£o intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administra√ß√£o tem diferentes concentra√ß√Ķes da solu√ß√£o reconstitu√≠da, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

Aten√ß√£o: A via subcut√Ęnea somente pode ser utilizada para bortezomibe 3,5 mg.

O conte√ļdo de cada frasco-ampola de bortezomibe deve ser reconstitu√≠do apenas com solu√ß√£o salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instru√ß√Ķes baseadas na via de administra√ß√£o:

O bortezomibe √© administrado por inje√ß√£o intravenosa (na veia) ou subcut√Ęnea, sob a supervis√£o de m√©dico com experi√™ncia no uso de medicamentos citot√≥xicos.

Quando administrado em injeção intravenosa, bortezomibe é injetado em bolus (3-5 segundos), através de catéter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.
Para administra√ß√£o subcut√Ęnea, a solu√ß√£o reconstitu√≠da √© injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de inje√ß√£o devem ser alternados para inje√ß√Ķes sucessivas.

Novas inje√ß√Ķes devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em √°reas em que o local esteja sens√≠vel, ferido, vermelho ou r√≠gido.

Se ocorrerem rea√ß√Ķes no local da inje√ß√£o ap√≥s a administra√ß√£o subcut√Ęnea de bortezomibe, uma solu√ß√£o menos concentrada de bortezomibe (1 mg/mL ao inv√©s de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcut√Ęnea, ou alterada para inje√ß√£o intravenosa.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administra√ß√Ķes consecutivas de bortezomibe.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal.

O bortezomibe deve ser administrado somente pela via intravenosa e subcut√Ęnea.

Bortezomine n√£o deve ser administrado pela via intratecal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Posologia do¬†Bortezomibe Doctor Reddy’s


Monoterapia

Mieloma M√ļltiplo recidivado

Dose Recomendada

A dose recomendada de bortezomibe é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, bortezomibe pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao bortezomibe recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento

O tratamento com bortezomibe deve ser interrompido ao in√≠cio de qualquer evid√™ncia de toxicidade n√£o hematol√≥gica de Grau 3 ou hematol√≥gica de Grau 4, excluindo neuropatia. Ap√≥s a remiss√£o dos sintomas de toxicidade, o tratamento com bortezomibe pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose). A Tabela 1 a seguir cont√©m a recomenda√ß√£o para modifica√ß√£o da dose em pacientes que apresentarem dor neurop√°tica e/ou neuropatia sensorial perif√©rica relacionada ao bortezomibe. Neuropatia auton√īmica severa resultando na interrup√ß√£o ou descontinua√ß√£o do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pr√©-existente devem ser tratados com bortezomibe somente ap√≥s avalia√ß√£o cuidadosa do risco-benef√≠cio.

Tabela 1: Recomendação para modificação da dose de bortezomibe na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento:

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa Modificação do esquema posológico
Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade Nenhuma ação
Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD))b Reduzir a dose de bortezomibe para 1,0 mg/m2 ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc) Interromper o tratamento com bortezomibe até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana
Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente) Descontinuar o tratamento com bortezomibe

a Classificação baseada no NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.
b¬†AVD instrumentais: Refere-se a preparar refei√ß√Ķes, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.
c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.
Obs.: A redução da dose de bortezomibe, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Mieloma m√ļltiplo n√£o tratado previamente (Pacientes n√£o eleg√≠veis a transplante de c√©lulastronco Dose recomendada em combina√ß√£o com melfalana e prednisona)

O bortezomibe para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, bortezomibe é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, bortezomibe é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 2: Regime de dose recomendada para Bortezomibe quando usado em combina√ß√£o com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma m√ļltiplo e n√£o eleg√≠veis a transplante de medula √≥ssea.


Mel = melfalana, Pred =prednisona.
Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona.
Modificação de dose e reinicio quando bortezomibe é administrado em combinação com melfalana e prednisona.
Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:¬†Contagem de plaquetas deve ser ‚Č• 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutr√≥filos deve ser ‚Č• 1,0 x 109/L;¬†Toxicidade n√£o-hematol√≥gica deve ser resolvida at√© Grau 1 ou condi√ß√£o basal.

Tabela 3: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes:

Toxicidade Modificação de dose ou impedimento
Toxicidade hematológica durante um ciclo Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo
Caso a contagem de plaquetas ‚ȧ 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutr√≥filos ‚ȧ 0,75 x 109/L observada no dia de dose de bortezomibe (exceto Dia 1) Bortezomibe deve ser interrompido
Se muitas doses de bortezomibe forem descontinuadas no mesmo ciclo (‚Č• 3 doses durante a administra√ß√£o de duas vezes por semana ou ‚Č• 2 doses durante a administra√ß√£o semanal) A dose de bortezomibe deve ser reduzida para um n√≠vel abaixo da dose (de 1,3 mg/m2¬†a 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2¬†para 0,7 mg/m2)
Toxicidade n√£o-hematologica ‚Č• Grau 3 Terapia com bortezomibe deve ser descontinuada at√© que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos at√© Grau 1 ou condi√ß√£o basal. Ent√£o, bortezomibe pode ser reiniciado com uma redu√ß√£o de n√≠vel de dose (de 1,3 mg/m2¬†para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2¬†para 0,7 mg/m2). Para dor neurop√°tica e/ou neuropatia perif√©rica relacionadas a bortezomibe, manter e/ou modificar bortezomibe conforme Tabela 1

Para informa√ß√£o adicional relacionada a melfalana e prednisona, veja informa√ß√Ķes de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de bortezomibe, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de medula óssea

Terapia combinada com dexametasona

O bortezomibe é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com bortezomibe. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com bortezomibe.

Terapia combinada com dexametasona e talidomida

O bortezomibe é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com bortezomibe.

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com bortezomibe.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 4: Posologia para terapia combinada com bortezomibe para pacientes com mieloma m√ļltiplo sem tratamento pr√©vio eleg√≠veis a transplante de medula √≥ssea:

Bz = bortezomibe; Dx = dexametasona; T = talidomida
a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.
b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida √© uma subst√Ęncia ativa teratog√™nica humana conhecida, que causa malforma√ß√Ķes severas de risco √† vida. A talidomida √© contraindicada durante a gesta√ß√£o e em mulheres f√©rteis, exceto se todas as condi√ß√Ķes do programa de preven√ß√£o de gesta√ß√Ķes da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem bortezomibe em combina√ß√£o com talidomida dever√£o aderir ao programa de preven√ß√£o de gesta√ß√Ķes da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informa√ß√Ķes adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante

Para ajustes de dose de bortezomibe para neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando bortezomibe √© administrado em combina√ß√£o com outros medicamentos quimioter√°picos, devem ser consideradas redu√ß√Ķes de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomenda√ß√Ķes nas bulas desses produtos.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de bortezomibe em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de bortezomibe, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insufici√™ncia hep√°tica leve n√£o requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de bortezomibe. Pacientes com insufici√™ncia hep√°tica moderada ou grave devem iniciar o tratamento com bortezomibe utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2¬†por inje√ß√£o durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2¬†ou redu√ß√Ķes de dose para 0,5 mg/m2¬†podem ser considerados, com base na toler√Ęncia do paciente (veja Tabela 5).

Tabela 5: Modificação da dose inicial recomendada para bortezomibe em pacientes com insuficiência hepática:

Abrevia√ß√Ķes:
TGOS = transaminase glut√Ęmico oxoloac√©tica s√©rica;
AST = aspartato aminotransferase;
ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Bortezomibe Doctor Reddys?

O Bortezomibe é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Em caso de d√ļvidas, procure orienta√ß√£o do farmac√™utico ou de seu m√©dico, ou cirurgi√£o-dentista.

O bortezomibe deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal.

O bortezomibe deve ser administrado somente pela via intravenosa ou subcut√Ęnea.

Bortecomibe n√£o deve ser administrado pela via intratecal.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com bortezomibe combinado com melfalano e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com bortezomibe causa neuropatia perif√©rica (definida como qualquer forma de les√£o, inflama√ß√£o ou degenera√ß√£o dos nervos perif√©ricos) que √© mais comumente do tipo sensorial, ou seja, afeta a percep√ß√£o da dor, do tato ou das sensa√ß√Ķes de calor e frio.

Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensa√ß√£o de queima√ß√£o, hiperestesia (excesso de sensibilidade), hipoestesia (diminui√ß√£o da sensibilidade), parestesia (sensa√ß√Ķes subjetivas, por exemplo, frio, calor, formigamento, press√£o, etc), desconforto, dor ou fraqueza.

Pacientes com sintomas pr√©-existentes (dorm√™ncia, dor ou sensa√ß√£o de queima√ß√£o nos p√©s ou m√£os) e/ou sinais de neuropatia perif√©rica podem apresentar piora da neuropatia perif√©rica durante o tratamento com bortezomibe. Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia perif√©rica podem exigir uma mudan√ßa de dose, esquema de tratamento ou via de administra√ß√£o para subcut√Ęnea (SC).

Hipotens√£o

Eventos de hipotens√£o (press√£o arterial baixa) s√£o observados ao longo do tratamento.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de desmaio, pacientes recebendo medicamentos associados com hipotensão e pacientes desidratados.

Altera√ß√Ķes card√≠acas

Desenvolvimento s√ļbito ou piora de¬†insufici√™ncia card√≠aca¬†tem sido relatados. Pacientes com fatores de risco ou com doen√ßa card√≠aca pr√©-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Altera√ß√Ķes da fun√ß√£o do f√≠gado (problemas hep√°ticos)

T√™m sido relatados casos raros de fal√™ncia aguda do f√≠gado em pacientes recebendo medica√ß√Ķes concomitantes e com outros problemas s√©rios de sa√ļde al√©m do mieloma. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas do f√≠gado, aumento de bilirrubina e¬†hepatite. Estas altera√ß√Ķes podem ser revers√≠veis com a descontinua√ß√£o do bortezomibe.

Problemas pulmonares

Foram relatados casos de doença pulmonar aguda de causa desconhecida em pacientes recebendo bortezomibe.

Alguns desses eventos foram fatais. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com bortezomibe.

Trombocitopenia/ Neutropenia

O bortezomibe est√° associado com trombocitopenia (redu√ß√£o do n√ļmero de plaquetas no sangue) e neutropenia (redu√ß√£o do n√ļmero de neutr√≥filos, um tipo de c√©lula, no sangue).

A contagem de plaquetas deve ser realizada antes de cada dose de bortezomibe. Existem relatos de sangramento gastrintestinal e intracerebral associados com a trombocitopenia induzida por bortezomibe

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com bortezomibe pode causar n√°usea,¬†diarreia,¬†constipa√ß√£o¬†e v√īmito que exigem, algumas vezes, uso de medicamentos anti-hem√©ticos e antidiarreicos.

A reposi√ß√£o de l√≠quidos e sais deve ser realizada para evitar a¬†desidrata√ß√£o. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com bortezomibe podem apresentar v√īmito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados sobre como roceder para evitar a desidrata√ß√£o.

Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que bortezomibe √© um agente citot√≥xico e pode matar c√©lulas malignas rapidamente, podem ocorrer complica√ß√Ķes da s√≠ndrome da lise tumoral (complica√ß√Ķes metab√≥licas que podem ocorrer ap√≥s o tratamento de um c√Ęncer).

Os pacientes sob risco de s√≠ndrome da lise tumoral s√£o aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto e as precau√ß√Ķes apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas do fígado e sua concentração é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de bortezomibe e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Foram relatados casos de s√≠ndrome de encefalopatia posterior revers√≠vel (SEPR) em pacientes recebendo bortezomibe. SEPR √© um dist√ļrbio neurol√≥gico raro, revers√≠vel, que pode se apresentar com convuls√Ķes, hipertens√£o,¬†dor de cabe√ßa, sonol√™ncia confus√£o mental, cegueira, entre outros dist√ļrbios visuais e neurol√≥gicos.

Exames de imagem do cérebro são usados para confirmar o diagnóstico. Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, o bortezomibe deve ser descontinuado.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

O bortezomibe demonstrou atividade clastog√™nica (causadora de aberra√ß√Ķes cromoss√īmicas estruturais) em teste in vitro de aberra√ß√Ķes cromoss√īmicas usando c√©lulas de ov√°rio de hamster Chin√™s.

O bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Intera√ß√Ķes medicamentosas

Pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores das enzimas do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).

O uso concomitante de bortezomibe com indutores potentes das enzimas do CYP3A4 como por exemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João) não é recomendado, já que a eficácia do bortezomibe pode ser reduzida. Pacientes que estão recebendo esse tipo de tratamento com bortezomibe devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem bortezomibe podem necessitar de monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína, estatinas ou medicamentos que possam diminuir a pressão arterial.

As rea√ß√Ķes adversas a medicamentos relatadas em estudos de pacientes com mieloma s√£o

Classe de sistema de √≥rg√£os Categoria de frequ√™ncia Rea√ß√Ķes adversas
Dist√ļrbios do sangue e do sistema linf√°tico Rea√ß√£o muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Trombocitopenia (diminui√ß√£o do n√ļmero de plaquetas),¬†anemia, neutropenia (diminui√ß√£o do n√ļmero de neutr√≥filos)
Dist√ļrbios oftalmol√≥gicos Vis√£o turva
Dist√ļrbios gastrintestinais Constipa√ß√£o, diarreia, n√°usea, v√īmito, dor gastrintestinal e abdominal,¬†dispepsia¬†(desconforto na regi√£o do est√īmago)
Dist√ļrbios gerais e condi√ß√Ķes no local de administra√ß√£o Astenia (fraqueza muscular), fraqueza,¬†fadiga,¬†pirexia¬†(febre), rigidez,¬†edema¬†de extremidades inferiores
Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes Infec√ß√£o do trato respirat√≥rio superior, inferior e pulm√Ķes, nasofaringite, herpes zoster
Dist√ļrbios metab√≥licos e nutricionais Redu√ß√£o do apetite e¬†anorexia, desidrata√ß√£o
Dist√ļrbios musculoesquel√©ticos e do tecido conjuntivo Dor nos membros, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articula√ß√Ķes)
Dist√ļrbios do sistema nervoso Neuropatia perif√©rica, parestesia e disestesia (enfraquecimento ou altera√ß√£o na sensibilidade dos sentidos), tontura (excluindo vertigem), dor de cabe√ßa, disgeusia (distor√ß√£o ou diminui√ß√£o do paladar)
Dist√ļrbios psiqui√°tricos Ansiedade,¬†ins√īnia
Dist√ļrbios respirat√≥rios, tor√°cicos e do mediastino Tosse, dispneia (falta de ar)
Dist√ļrbios da pele e do tecido subcut√Ęneo Erup√ß√£o cut√Ęnea que pode ser prur√≠tico, eritematoso
Dist√ļrbios vasculares Hipotens√£o (press√£o arterial baixa)
Dist√ļrbios do sangue e do sistema linf√°tico Rea√ß√£o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Leucopenia (diminui√ß√£o de leuc√≥citos), linfopenia (diminui√ß√£o do n√ļmero de linf√≥citos), pancitopenia (diminui√ß√£o de todas c√©lulas do sangue)
Dist√ļrbios card√≠acos Taquicardia, fibrila√ß√£o atrial, palpita√ß√Ķes, desenvolvimento agudo ou exacerba√ß√£o de insufici√™ncia card√≠aca, incluindo insufici√™ncia card√≠aca cr√īnica,¬†edema pulmonar
Dist√ļrbios oftalmol√≥gicos Infec√ß√£o e irrita√ß√£o conjuntiva
Dist√ļrbios gastrintestinais Dor faringolaringeal, refluxo gastrintestinal, eructa√ß√£o, distens√£o abdominal,¬†estomatite¬†e ulcera√ß√£o na boca,¬†disfagia¬†(dificuldade de degluti√ß√£o), hemorragia gastrintestinal (trato superior e inferior) e retal
Dist√ļrbios gerais e condi√ß√Ķes no local de administra√ß√£o Letargia, mal-estar,¬†neuralgia¬†(dor nos nervos sem est√≠mulo),¬†dor no peito
Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes Pneumonia, herpes simples,¬†bronquite,¬†sinusite,¬†faringite,¬†candid√≠ase¬†oral, infec√ß√£o do trato urin√°rio, infec√ß√£o relacionada ao cat√©ter,¬†sepse¬†e bacteremia,¬†gastroenterite
Les√£o, envenenamento e complica√ß√Ķes do procedimento Complica√ß√Ķes relacionadas ao cat√©ter
Investiga√ß√Ķes Aumento da ALT (alanina aminotransferase) e AST (alanina aspartatotransferase), aumento da fosfatase alcalina, aumento da¬†GGT¬†(gama-glutamiltransferase)
Dist√ļrbios metab√≥licos e nutricionais Hiperglicemia¬†(aumento do a√ß√ļcar no sangue),¬†hipoglicemia¬†(diminui√ß√£o do a√ß√ļcar no sangue),¬†hiponatremia¬†(diminui√ß√£o do s√≥dio no sangue)
Dist√ļrbios do sistema nervoso Polineuropatia, s√≠ncope (desmaio)
Dist√ļrbios renais e urin√°rios Insufici√™ncia ou fal√™ncia renal, hemat√ļria (presen√ßa de sangue na urina)
Dist√ļrbios respirat√≥rios, tor√°cicos e do mediastino Epistaxe (sangramento nasal), dispneia do exerc√≠cio,¬†derrame pleural, rinorreia (descarga nasal)
Dist√ļrbios da pele e do tecido subcut√Ęneo Urtic√°ria
Dist√ļrbios vasculares Hipotens√£o postural (queda da press√£o arterial ao mudar da posi√ß√£o sentada ou deitada para de p√©), pet√©quias (ponto vermelho no corpo causado por pequena hemorragia no vaso sangu√≠neo)
Dist√ļrbios do sangue e do sistema linf√°tico Rea√ß√£o incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Neutropenia febril (paciente com febre e diminui√ß√£o de neutr√≥filos)
Dist√ļrbios card√≠acos Arritmias, choque cardiog√™nico, Aparecimento de redu√ß√£o da fra√ß√£o de eje√ß√£o do ventr√≠culo esquerdo, ‚ÄúFlutter‚ÄĚ atrial, Bradicardia
Dist√ļrbios do ouvido e labirinto Audi√ß√£o prejudicada
Dist√ļrbios gastrintestinais Ulcera√ß√£o da l√≠ngua, √Ęnsia de v√īmito, hemametese, pet√©quias na mucosa oral (pontos vermelhos na mucosa da boca), √≠leo paral√≠tico (parada dos movimentos intestinais)
Dist√ļrbios gerais e condi√ß√Ķes no local de administra√ß√£o Irrita√ß√£o e dor no local de administra√ß√£o, flebite (inflama√ß√£o das veias) no local de administra√ß√£o
Dist√ļrbios do f√≠gado e sistema biliar Aumento da bilirrubina, testes de fun√ß√£o hep√°tica anormais, hepatite
Dist√ļrbios do sistema imunol√≥gico Hipersensibilidade ao medicamento
Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes Neuralgia p√≥s-herp√©tica
Dist√ļrbios metab√≥licos e nutricionais S√≠ndrome da lise tumoral
Dist√ļrbios do sistema nervos Convuls√Ķes, perda da consci√™ncia, ageusia (falta de paladar)
Dist√ļrbios renais e urin√°rios Dificuldade de mic√ß√£o
Dist√ļrbios respirat√≥rios, tor√°cicos e do mediastino Hemoptise (tosse com sangue)
Dist√ļrbios vasculares Hemorragia cerebral

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos est√£o listados a seguir se n√£o tiverem sido relatados anteriormente.

As frequ√™ncias apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para rea√ß√Ķes adversas ao medicamento provenientes da experi√™ncia de p√≥s-comercializa√ß√£o mundial de bortezomibe. As frequ√™ncias a seguir refletem taxas de relato e, portanto, estimativas mais precisas da incid√™ncia n√£o podem ser feitas.

As rea√ß√Ķes adversas ao medicamento est√£o listadas por frequ√™ncia:

Classe de sistema de √≥rg√£os Categoria de frequ√™ncia Rea√ß√Ķes adversas
Dist√ļrbios gastrintestinais Rea√ß√£o incomum (>1/1000 e ‚ȧ1/100) Obstru√ß√£o intestinal
Dist√ļrbios do sangue e sistema linf√°tico Rea√ß√£o rara (> 1/10.000 e ‚ȧ 1/1.000) Coagula√ß√£o intravascular disseminada
Dist√ļrbios card√≠acos Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento card√≠aca
Dist√ļrbios do ouvido e labirinto Surdez bilateral
Dist√ļrbios oftalmol√≥gicos Herpes oft√°lmica, neuropatia √≥ptica, cegueira
Dist√ļrbios gastrintestinais Colite¬†isqu√™mica,¬†pancreatite¬†aguda
Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes Meningoencefalite herp√©tica, choque s√©ptico
Dist√ļrbios do sistema imunol√≥gico Angioedema
Dist√ļrbios do sistema nervoso Encefalopatia, neuropatia auton√īmica, s√≠ndrome de encefalopatia posterior revers√≠vel
Dist√ļrbios respirat√≥rios, tor√°cicos e do mediastino Doen√ßa pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertens√£o pulmonar
Dist√ļrbios da pele e do tecido subcut√Ęneo Dermatose neutrof√≠lica febril aguda (S√≠ndrome de Sweet)
Dist√ļrbios da pele e do tecido subcut√Ęneo Rea√ß√£o muito rara (‚ȧ 1/10.000, incluindo relatos isolados) S√≠ndrome de Stevens-Johnson e necr√≥lise epid√©rmica t√≥xica
Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes Leucoencefalopatia multifocal progressivaa
Dist√ļrbios do sistema imunol√≥gico Rea√ß√£o anafil√°tica

a Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com bortezomibe.

Informe ao seu m√©dico, cirurgi√£o-dentista ou farmac√™utico o aparecimento de rea√ß√Ķes indesej√°veis pelo uso do medicamento. Informe tamb√©m √† empresa atrav√©s do seu servi√ßo de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Apresenta√ß√Ķes

Pó liofilizado em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe.

Uso intravenoso e subcut√Ęneo.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol.

Excipiente: manitol.

Para uso intravenoso:

Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Para uso subcut√Ęneo:

Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva de bortezomibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m√©dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss√≠vel. Ligue para 08007226001, se voc√™ precisar de mais orienta√ß√Ķes.

Estudos¬†in vitro¬†e¬†ex vivo¬†em animais indicam que o¬†Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √© um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na a√ß√£o limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), n√£o √© esperado que o CYP2D6 afete a disposi√ß√£o global do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

Um estudo de intera√ß√£o medicamentosa avaliando o efeito de¬†cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocin√©tica de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), demonstrou aumento na m√©dia de AUC de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administra√ß√£o concomitante de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e¬†ritonavir).

Em um estudo de intera√ß√£o medicamentosa avaliando o efeito do¬†omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocin√©tica de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), n√£o foi demonstrada altera√ß√£o significativa na farmacocin√©tica de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), baseado em dados provenientes de 17 pacientes.

Um estudo de intera√ß√£o medicamentosa avaliando o efeito de¬†rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocin√©tica de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) demonstrou uma redu√ß√£o m√©dia de AUC de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes.

Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) com indutores potentes do CYP3A4 n√£o √© recomendado, j√° que a efic√°cia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 s√£o rifampicina,¬†carbamazepina,¬†fenito√≠na,¬†fenobarbital¬†e¬†Erva-de-S√£o-Jo√£o. No mesmo estudo de intera√ß√£o medicamentosa, foi avaliado o efeito de¬†dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, n√£o houve efeito significativo na farmacocin√©tica de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

Um estudo de intera√ß√£o medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) mostrou um aumento de 17% na AUC m√©dia de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) baseado em dados de 21 pacientes. Isto n√£o √© considerado clinicamente relevante.

Pacientes que est√£o recebendo tratamento concomitante com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) e f√°rmacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou efic√°cia reduzida.

Durante os estudos cl√≠nicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diab√©ticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiab√©ticos orais e que recebem Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medica√ß√£o antidiab√©tica.

Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medica√ß√Ķes concomitantes que podem estar associadas √† neuropatia perif√©rica, tais como¬†amiodarona, antivirais,¬†isoniazida,¬†nitrofuranto√≠na¬†ou estatinas, ou com redu√ß√£o da press√£o arterial.

Intera√ß√Ķes com exames de laborat√≥rio

N√£o s√£o conhecidas.

Resultados da efic√°cia

Estudo cl√≠nico aberto, randomizado em pacientes com mieloma m√ļltiplo sem tratamento pr√©vio

Um estudo cl√≠nico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) (1,3 mg/m2) em combina√ß√£o com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progress√£o (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma m√ļltiplo sem tratamento pr√©vio. Este estudo incluiu pacientes que n√£o foram candidatos a transplante de c√©lulas-tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA

Características do paciente VMP
N = 344
MP
N = 338
Idade mediana em anos (faixa de idade) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91)
Sexo: masculino/feminino 51% / 49% 49% / 51%
Raça: caucasiano/asiático/negro/outros 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0%
Escore do ‚Äúperformance status‚ÄĚ de Karnofsky ‚ȧ 70 35% 33%
Hemoglobina < 100 g/L 37% 36%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L < 1% 1%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 4,2 4,3
Albulmina, mediana (g/L) 33,0 33,0
Depura√ß√£o de¬†creatinina¬†‚ȧ 30 mL/min [n (%)] 20 (6%) 16 (5%)

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP.

A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualiza√ß√£o final da sobrevida foi feita com uma dura√ß√£o mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benef√≠cio da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que inclu√≠ram regimes baseados em Bortezomibe (subst√Ęncia ativa). A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de efic√°cia s√£o apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da an√°lise de efic√°cia do estudo VISTA

Desfecho de efic√°cia VMP
n = 344
MP
n = 338
Tempo para progress√£o
Eventos n (%) 101 (29) 152 (45)
Medianaa (IC 95%) 20,7 meses
(17,6; 24,7)
15,0 meses
(14,1; 17,9)
Raz√£o de riscob 0,54
(IC 95%) (0,42; 0,70)
Valor pc 0,000002
Sobrevida livre de progress√£o
Eventos n (%) 135 (39) 190 (56)
Medianaa (IC 95%) 18,3 meses
(16,6; 21,7)
14,0 meses
(11,1; 15,0)
Raz√£o de riscob 0,61
(IC 95%) (0,49; 0,76)
Valor pc 0,00001
Sobrevida globalh
Eventos (mortes) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)
Medianaa (IC 95%) 56,4 meses
(52,8; 60,9)
43,1 meses
(35,3; 48,3)
Raz√£o de riscob 0,695
(IC 95%) (0,567; 0,852)
Valor pc 0,00043
Taxa de resposta
Populaçãoe n=668 n = 337 n = 331
Resposta completa (CR)f n (%) 102 (30) 12 (4)
Resposta parcial (PR)f n (%) 136 (40) 103 (31)
Resposta próxima à completa (nCR) n (%) 5 (1) 0
CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valor pd < 10-10

 

Redução na proteína-M sérica
Populaçãog n=667 n = 336 n=331
> = 90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Tempo para a primeira resposta em CR + PR
Mediana 1,4 meses 4,2 meses
Mediana da duração da respostaa
CRf 24,0 meses 12,8 meses
CR + PRf 19,9 meses 13,1 meses
Tempo para o próximo tratamento
Eventos n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianaa (IC 95%) 27,0 meses
(24,7; 31,1)
19,2 meses
(17,0; 21,0)
Raz√£o de riscob 0,557
(IC 95%) (0,462; 0,671)
Valor pc (< 0,000001)

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.

a estimativa de Kaplan-Meier.
b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta2-microglobulina, albumina, e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.
c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e região.
d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação.
e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doença na condição basal.
f critério EBMT.
g todos os pacientes randomizados com doença secretora.
h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses.
NE: n√£o estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco

Foram conduzidos tr√™s estudos cl√≠nicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a seguran√ßa e a efic√°cia de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), como tratamento de indu√ß√£o antes do transplante de c√©lulas-tronco em pacientes com mieloma m√ļltiplo n√£o tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multic√™ntricos) e inclu√≠ram 1572 pacientes [homens e mulheres de at√© 65 anos de idade, com mieloma m√ļltiplo n√£o tratado anteriormente (est√°gio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indu√ß√£o que continha Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), ou um regime de indu√ß√£o que n√£o continha Bortezomibe (subst√Ęncia ativa). Estes estudos avaliaram Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) em combina√ß√£o com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indu√ß√£o que continham Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) foram comparados aos regimes que inclu√≠ram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta p√≥s-indu√ß√£o e p√≥s-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de efic√°cia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 ap√≥s a administra√ß√£o de tratamento de indu√ß√£o √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) (Vc)

IC¬†= intervalo de confian√ßa;¬†CR¬†= resposta completa;¬†nCR¬†= resposta quase completa;¬†Vc¬†= Bortezomibe (subst√Ęncia ativa);¬†VGPR¬†= resposta parcial muito boa;¬†PR¬†= resposta parcial,¬†PFS¬†= sobrevida livre de progress√£o;¬†HR¬†= raz√£o de risco;¬†NE¬†= n√£o estim√°vel;¬†OR¬†=¬†odds ratio;¬†OS¬†= sobrevida global;¬†TTP¬†= tempo at√© a progress√£o.

*Desfecho prim√°rio.
a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.
b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas; valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
c Classificado na ocasião do transplante de células-tronco alogênicas.
d Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier.
e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona.
f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon -2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indução que contém Vc.

Uma an√°lise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) havia apresentado melhora das taxas de resposta p√≥s-transplante e p√≥s-indu√ß√£o, e melhora da PFS e do TTP, em compara√ß√£o ao grupo de tratamento n√£o √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

A dura√ß√£o mediana do acompanhamento para a popula√ß√£o integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) e n√£o √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa). Embora a OS mediana ainda n√£o houvesse sido alcan√ßada em qualquer grupo de tratamento na ocasi√£o do corte cl√≠nico, houve uma forte tend√™ncia favorecendo o grupo de tratamento √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), com uma redu√ß√£o de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402).

Semelhante √† PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) do que no grupo de tratamento n√£o √† base de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

Estudos cl√≠nicos de Fase 2 em mieloma m√ļltiplo recidivado

A seguran√ßa e a efic√°cia de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) IV foram avaliadas em um estudo multic√™ntrico aberto, com bra√ßo √ļnico de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progress√£o durante a terapia mais recente. O n√ļmero mediano de terapias anteriores foi 6. As caracter√≠sticas do paciente e da doen√ßa na condi√ß√£o basal est√£o resumidas na¬†Tabela 4.

Uma inje√ß√£o intravenosa em bolus¬†de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um per√≠odo de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no m√°ximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modifica√ß√Ķes da dose em fun√ß√£o da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) continuaram o tratamento em um estudo de extens√£o.

Tabela 4: Resumo da população de pacientes e características da doençaa

N = 202
Características do paciente
Idade mediana em anos (intervalo) 59 (34, 84)
Sexo: masculino/feminino 60% / 40%
Raça: caucasiano, negro, outro 81% / 10% / 8%
Escore do ‚Äúperformance status‚ÄĚ de Karnofsky ‚ȧ 70 20%
Hemoglobina < 100 g/L 44%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L 21%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve 60%/ 24%/14%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 3,5
Depuração da creatinina, mediana (mL/min) 73,9
Citogenética anormal 35%
Deleção do Cromossomo 13 15%
Dura√ß√£o mediana do mieloma m√ļltiplo desde o diagn√≥stico 4 anos
Tratamento prévio
Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD 99%
Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP 99%
Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona 92%
Qualquer tratamento prévio com talidomida 81%
Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores 83%
Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores 98%
Recebido pelo menos 4 dos agente anteriores 92%
66%
Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses 64%
Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia 44%

a¬†Com base no n√ļmero de pacientes com dados dispon√≠veis na condi√ß√£o basal.

As taxas de resposta ao Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comit√™ de Revis√£o Independente (CRI) com base nos crit√©rios publicados por Blad√© e outros. Resposta completa exigiu < 5% de c√©lulas plasm√°ticas na medula, 100% de redu√ß√£o na prote√≠na-M e teste de imunofixa√ß√£o negativo. As taxas de resposta utilizando os crit√©rios do ‚ÄúSWOG‚ÄĚ (Southwest Oncology Group) tamb√©m s√£o mostradas.

A resposta de acordo com o ‚ÄúSWOG‚ÄĚ exigiu uma redu√ß√£o ‚Č• 75% no n√≠vel s√©rico de prote√≠na do mieloma e/ou ‚Č• 90% da prote√≠na na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto √† resposta; 9 pacientes com doen√ßa n√£o mensur√°vel n√£o puderam ser avaliados quanto √† resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram exclu√≠dos das an√°lises de efic√°cia por terem terapia pr√©via m√≠nima.

Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo.

Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) ap√≥s a confirma√ß√£o. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem at√© 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa). O n√ļmero m√©dio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

An√°lises da resposta (Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) em monoterapia) (N = 188) N (%) (IC 95%)
Taxa de resposta global (Bladé) (CR + PR)
Resposta completa (CR)a
Resposta parcial (PR)b
52 (27,7%) 5 (2,7%) 47 (25%) (21, 35)
(1, 6)
(19, 32)
Remissão clínica (SWOG)c 33 (17,6) (12, 24)
Estimativa de Kaplan-Meier para a duração mediana da resposta (IC 95%) 365 dias (224, NE)

b¬†Resposta Parcial: redu√ß√£o da prote√≠na monoclonal s√©rica ‚Č• 50% e redu√ß√£o da prote√≠na monoclonal urin√°ria ‚Č• 90% em pelo menos 2 ocasi√Ķes por um m√≠nimo de pelo menos 6 semanas, doen√ßa √≥ssea e c√°lcio est√°veis.
c¬†Remiss√£o Cl√≠nica (SWOG): redu√ß√£o da prote√≠na monoclonal s√©rica ‚Č• 75% e/ou redu√ß√£o da prote√≠na monoclonal urin√°ria ‚Č• 90% em pelo menos 2 ocasi√Ķes por um m√≠nimo de pelo menos 6 semanas, doen√ßa √≥ssea e c√°lcio est√°veis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) foi independente do n√ļmero e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com c√©lulas plasm√°ticas > 50% ou citogen√©tica anormal na medula √≥ssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma m√ļltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2¬†e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.

Pacientes que n√£o conseguiram uma resposta √≥tima no tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) isolado (doen√ßa progressiva ou est√°vel ap√≥s 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), sendo que 20 mg no dia da administra√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) e 20 mg no dia ap√≥s a administra√ß√£o (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg ap√≥s 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combina√ß√£o com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) e foram avaliados atrav√©s da resposta.

Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudo cl√≠nico aberto e randomizado para mieloma m√ļltiplo recidivado comparando Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √† dexametasona

Um estudo cl√≠nico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) resultava em aumento do tempo de progress√£o quando comparado √† alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma m√ļltiplo progressivo ap√≥s a utiliza√ß√£o de uma a tr√™s terapias anteriores.

Pacientes considerados refrat√°rios ao tratamento pr√©vio com altas doses de dexametasona foram exclu√≠dos, bem como aqueles que na avalia√ß√£o inicial (linha de base) apresentavam neuropatia perif√©rica de grau ‚Č• 2 ou contagem plaquet√°ria < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratifica√ß√£o foram baseados no n√ļmero de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha pr√©via versus mais que uma linha de terapia), tempo de progress√£o relativo aos tratamentos anteriores (progress√£o durante ou dentro do per√≠odo de 6 meses de parada da terapia mais recente versus reca√≠da > 6 meses ap√≥s receber terapia mais recente) e n√≠veis identificados de beta-2-microglobina (‚ȧ 2,5 mg/L versus> 2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 5.

Tabela 6: Resumo das características basais dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX).

Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) = 333 Dexametasona N = 336
Características dos pacientes
Idade mediana em anos (intervalo) 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86)
Sexo: masculino/feminino 56% / 44% 60% / 40%
Raça: caucasiano, negro, outro 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5%
Escore do ‚Äúperformance status‚ÄĚde KarnofskyÔā£70 13% 17%
Hemoglobina < 100 g/L 32% 28%
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L 6% 4%
Características das doenças
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve 60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13%
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 3,70% 3,60%
Albumina, mediana (g/L) 39% 39%
Depura√ß√£o da creatinina, mediana (‚ȧ 30 mL/min)[n (%)] 17 (5%) 11 (3%)
Dura√ß√£o mediana do mieloma m√ļltiplo desde o diagn√≥stico (Anos) 3,5 3,1
N√ļmero de linhas terap√™uticas anteriores ao tratamento
Mediana 2 2
1 linha anterior 40% 35%
> 1 linha anterior 60% 65%
Todos os pacientes 333 336
Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD 98% 99%
Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona 77% 76%
Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP 91% 92%
Qualquer tratamento prévio com talidomida 48% 50%
Alcaloides da vinca 74% 72%
Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses 67% 68%
Terapia experimental ou outros tipos de terapia 3% 2%

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) deveriam receber 8 ciclos de tratamento com dura√ß√£o de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com dura√ß√£o de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de dura√ß√£o de 3 semanas, Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje√ß√£o intravenosa em¬†bolus¬†duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um per√≠odo de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21).

Dentro do tratamento com cada ciclo de dura√ß√£o de 5 semanas, Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje√ß√£o intravenosa em¬†bolus¬†uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um per√≠odo de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).

Dentro de cada ciclo do tratamento com dura√ß√£o de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um per√≠odo de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progress√£o da doen√ßa documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padr√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma an√°lise interina pr√©-planejada de tempo de progress√£o, o bra√ßo de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), independente do status da doen√ßa. Neste momento o estudo foi encerrado e uma an√°lise estat√≠stica foi elaborada. Em decorr√™ncia deste encerramento precoce do estudo, a dura√ß√£o mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) √© limitada a 8,3 meses.

No bra√ßo de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa), 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) em todos os 8 ciclos com dura√ß√£o de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O n√ļmero m√©dio de doses de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de varia√ß√£o de 1 a 44. No bra√ßo de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com dura√ß√£o de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para teste de imunofixação.

A resposta parcial (PR) requer ‚Č• 50% de redu√ß√£o na concentra√ß√£o s√©rica da prote√≠na do mieloma e ‚Č• 90% de redu√ß√£o da concentra√ß√£o da prote√≠na do mieloma na urina em pelo menos duas ocasi√Ķes para um m√≠nimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doen√ßa √≥ssea est√°vel e n√≠veis normais de c√°lcio. Resposta pr√≥xima √† resposta completa (nCR) foi definida como a obten√ß√£o de todos os crit√©rios para a resposta completa, incluindo 100% de redu√ß√£o em prote√≠na‚ÄďM pela eletroforese proteica, mas a prote√≠na-M ainda detect√°vel pelo teste de imunofixa√ß√£o.

Tabela 7: Resumo da an√°lise de efic√°cia no estudo randomizado Fase 3 (APEX).

a Estimativa de Kaplan-Meier.
b¬†A raz√£o de risco √© baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como vari√°vel simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).
c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação.
d O valor p preciso não pode ser calculado.
e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo.
f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.
h O valor P para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.
i NE Não estimável.
j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Estudo cl√≠nico aberto e randomizado para mieloma m√ļltiplo recidivado comparando Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) intravenoso (IV) com subcut√Ęneo (SC)

Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de n√£o-inferioridade comparou a efic√°cia e a seguran√ßa da administra√ß√£o subcut√Ęnea (SC) de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa)¬†versus¬†a administra√ß√£o intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma m√ļltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m2de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que n√£o tiveram uma resposta √≥tima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) isolado ap√≥s 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e ap√≥s a administra√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

Pacientes com neuropatia perif√©rica Grau ‚Č• 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram exclu√≠dos. Um total de 218 pacientes foram avali√°veis para resposta. Os fatores de estratifica√ß√£o foram baseados no n√ļmero de linhas de tratamento pr√©vio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento internacional ‚Äď ISS (incorporando microglobulina-beta2‚Äď n√≠veis de microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do estudo estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo das caracter√≠sticas dos pacientes e da doen√ßa no estudo cl√≠nico Fase 3 de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) IV versus SC.

Características do paciente IV
N = 74
SC
N = 148
Idade mediana em anos (faixa) 64,5 (38, 86) 64,5 (42, 88)
Sexo: masculino/feminino 64% / 36% 50% / 50%
Raça: caucasiano/asiático 96% / 4% 97% / 3%
Escore do ‚Äúperformance status‚ÄĚ de Karnofsky 70 16% 22%
Características da doença
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/Cadeia leve 72% / 19% / 8% 65% / 26% / 8%
Estadiamentoa ISS I/II/III (%) 27/41/32 27/41/32
Microglubulina-beta2mediana (9mg/L) 4,25 4,20
Albumina mediana (g/L) 3,60 3,55
Depura√ß√£o de creatinina ‚ȧ30 mL/min [n (%)] 2 (3%) 5 (3%)
Dura√ß√£o mediana do mieloma m√ļltiplo desde o diagn√≥stico (anos)
N√ļmero de linhas terap√™uticas pr√©vias de tratamento
1 linha prévia 65% 62%
> 1 linha prévia 35% 38%

O estudo atingiu seu objetivo prim√°rio de n√£o-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) ap√≥s 4 ciclos de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de efic√°cia relacionados √† resposta secund√°ria e ao tempo at√© o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administra√ß√£o SC e IV. (Tabela 9).

Tabela 9: Resumo da an√°lise de efic√°cia para a via de administra√ß√£o SC de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) comparada √† IV.

Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) IV Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) SC
População de resposta avaliávela n = 73 n = 145
Taxa de resposta em 4 ciclos
ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
Valor pb 0,00201
CR n (%) 6(8) 9(6)
PR n (%) 25(34) 52(36)
nCR n (%) 4(5) 9(6)
Taxa de resposta em 8 ciclos
ORR (CR+PR) 38(52) 76(52)
p-valueb 0.0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29(40) 61(42)
nCR n (%) 7(10) 14(10)
População com intenção de tratarc n=74 n=148
Mediana do tempo de progress√£o, meses 9,4 10,4
(IC 95%) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
Taxa de risco (IC 95%)d 0,839 (0,564; 1,249)
Valor pe 0,38657
Sobrevida livre de progress√£o, meses 8,0 10,2
(IC 95%) (6,7; 9,8) (8,1;10,8)
Raz√£o de risco (IC 95%)d 0,824 (0,574; 1,183)
Valor pe 0,295
Sobrevida global de 1 ano (%)f 76,7 72,6
(IC 95%) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença mensurável no início do estudo.
b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.
c¬†222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).
d¬†A estimativa das raz√Ķes de risco √© baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratifica√ß√£o: estadio ISS e n√ļmero de linhas anteriores.
e¬†Teste de log rank ajustado para os fatores de estratifica√ß√£o: est√°dio ISS e n√ļmero de linhas de tratamento anteriores.
f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8 meses.

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:

  • 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
  • 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona

a Avaliação da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de EBMT.

Em rela√ß√£o aos resultados reportados anteriormente, a ORR ap√≥s 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progress√£o (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclus√£o de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) IV como agente √ļnico (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o bra√ßo de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa)).

O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodin√Ęmicas

Mecanismo de ação

O Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √© um inibidor revers√≠vel da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em c√©lulas de mam√≠feros. O proteassoma 26S √© um complexo proteico grande que degrada¬†prote√≠nas¬†ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regula√ß√£o da concentra√ß√£o intracelular de prote√≠nas espec√≠ficas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular.

A inibi√ß√£o do proteassoma 26S impede esta prote√≥lise dirigida o que pode afetar as cascatas m√ļltiplas de sinaliza√ß√£o dentro da c√©lula. Esta interrup√ß√£o dos mecanismos normais de homeostasia pode levar √† morte celular. Os experimentos demonstraram que o Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √© citot√≥xico para uma variedade de tipos de c√©lulas neopl√°sicas¬†in vitro. O Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) causa um retardo no crescimento tumoral¬†in vivo¬†em modelos tumorais pr√©-cl√≠nicos, incluindo mieloma m√ļltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas

Ap√≥s a administra√ß√£o intravenosa em¬†bolus¬†de 1,0 mg/m2¬†e 1,3 mg/m2¬†em onze pacientes com mieloma m√ļltiplo, a m√©dia da concentra√ß√£o plasm√°tica m√°xima de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL ap√≥s a primeira dose. Em doses subsequentes, a m√©dia observada da concentra√ß√£o plasm√°tica m√°xima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m2¬†e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2.

A meia-vida m√©dia de elimina√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) ap√≥s o regime de m√ļltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √© eliminado mais rapidamente ap√≥s a primeira dose do que ap√≥s as doses subsequentes. As m√©dias totais de depura√ß√£o corporal foram de 102 e 112 L/h ap√≥s a primeira dose de 1,0 mg/m2e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h ap√≥s doses subsequentes de 1,0 mg/ m2¬†e 1,3 mg/m2, respectivamente.

No sub-estudo de farmacocin√©tica/farmacodin√Ęmica do estudo Fase 3, ap√≥s uma inje√ß√£o IV em¬†bolus¬†ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2¬†a pacientes com mieloma m√ļltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposi√ß√£o sist√™mica total ap√≥s a administra√ß√£o de repetidas doses (AUClast) foi equivalente para as vias de administra√ß√£o SC e IV. A Cm√°x¬†ap√≥s administra√ß√£o SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A raz√£o da m√©dia geom√©trica para AUClast¬†foi 0,99 e intervalos de confian√ßa de 90% foram 80,18% – 122,80%.

Distribuição

O volume m√©dio de distribui√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) variou de 1659 a 3294 litros ap√≥s a primeira dose ou ap√≥s a administra√ß√£o de repetidas doses de 1,0 mg/m2¬†ou 1,3 mg/m2em pacientes com mieloma m√ļltiplo. Isto sugere que o Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) se distribui amplamente atrav√©s dos tecidos perif√©ricos. A liga√ß√£o do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √†s prote√≠nas plasm√°ticas foi em m√©dia 83% na faixa de concentra√ß√£o de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo

Estudos¬†com microssomas hep√°ticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) √© metabolizado principalmente por oxida√ß√£o via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 √© m√≠nimo. A principal via metab√≥lica √© remo√ß√£o de um √°tomo de boro para formar dois metab√≥litos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxila√ß√£o para diversos metab√≥litos.

Os metab√≥litos sem boro do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) s√£o inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e¬†aos 30 minutos ap√≥s a administra√ß√£o IV indicam que os n√≠veis plasm√°ticos de metab√≥litos s√£o baixos em compara√ß√£o ao f√°rmaco-m√£e.

Eliminação

As vias de elimina√ß√£o do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) n√£o foram caracterizadas em seres humanos.

Popula√ß√Ķes especiais

Idade, sexo e raça

Os efeitos do sexo e ra√ßa sobre a farmacocin√©tica do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) n√£o foram avaliados.

A farmacocin√©tica do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) foi caracterizada seguindo uma administra√ß√£o intravenosa por¬†bolus¬†com dose de 1,3 mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pedi√°tricos (2-16 anos) com leucemia linfobl√°stica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma an√°lise farmacocin√©tica populacional, a depura√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) aumentou com o aumento da √°rea de superf√≠cie corporal (ASC).

M√©dia geom√©trica da depura√ß√£o (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribui√ß√£o no estado de equil√≠brio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de elimina√ß√£o foi de 100 (44%) horas. Ap√≥s a corre√ß√£o para o efeito da ASC, outros fatores demogr√°ficos como idade, peso corporal e sexo n√£o tiveram efeitos clinicamente significativos na depura√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa). A depura√ß√£o de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) normalizada para a ASC em pacientes pedi√°tricos foi similar ao observado em adultos.

Insuficiência hepática

O efeito da insufici√™ncia hep√°tica na farmacocin√©tica do Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) IV foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com fun√ß√£o hep√°tica normal, a insufici√™ncia hep√°tica leve n√£o altera a AUC da dose-normalizada de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa).

Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL> 60mL/min/1,73m2, n=12), Intermediário (CrCL = 40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL< 20mL/min/1,73m2, n=3).

Um grupo de pacientes em di√°lise que recebeu a dose ap√≥s a di√°lise tamb√©m foi inclu√≠do no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m2¬†de Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) 2 vezes por semana. A exposi√ß√£o ao Bortezomibe (subst√Ęncia ativa) (dose-normalizada AUC e Cm√°x) foi compar√°vel entre todos os grupos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15¬įC e 30¬įC). Proteger da luz.

N√ļmero de lote e datas de fabrica√ß√£o e validade: vide embalagem.

N√£o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, a solução resultante deve ser límpida e incolor livre de materiais externos visíveis.

O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25oC. A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30oC.

Ap√≥s preparo, manter por at√© 8 horas no frasco original ou por at√© 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25¬ļC.

Aspecto físico

O bortezomibe é um pó ou massa de cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Fabricado por:
Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.
Formulations Unit -7,
Plot No. P 1 to P 9, Phase ‚Äď III
Duvvada, VSEZ, Visakhapatnam,
Andhra Pradesh – 530 046, India.

Importado por:
Dr. Reddy’s Farmac√™utica do Brasil Ltda.
Av. Guido Caloi,1.985 Galp√£o 11
Jd. S√£o Luis,
S√£o Paulo-SP – CEP: 05802-140
CNPJ N¬į: 03.978.166/0001-75

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.


Informa√ß√Ķes Profissionais
Fabricante: Doctor Reddy's
Tipo do Medicamento: Genérico - Lei 9.787/99
Necessita de Receita: Branca Comum (Dispensação Sob Prescrição Médica Restrito a Hospitais)
Princípio Ativo: Bortezomibe
Categoria do Medicamento: Cancer
Classe Terapêutica: Antineoplásicos Inibidores de Proteassoma
Especialidades: Oncologia

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