Bortezomibe Bergamo/Amgen 3,5mg,1fr-amp com pó para sol IV
Princípio ativo: Bortezomibe
Fabricante: Bergamo/Amgen
Indicações
O Bortezomibe (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:
- Que não receberam tratamento prévio e impossibilitdos de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe (substância ativa) é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
- Que receberam pelo menos um tratamento anterior.
Contraindicações
O Bortezomibe (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Bortezomibe (substância ativa), boro ou manitol.
Precauções
O Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.
Atenção: a via subcutânea somente pode ser utilizada para Bortezomibe (substância ativa).
Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de Bortezomibe (substância ativa) por mL de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).
Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.
A embalagem de Bortezomibe (substância ativa) contém adesivos que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortezomibe (substância ativa) durante sua reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde quanto à correta via de administração.
O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortezomibe (substância ativa) deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:
O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado em injeção intravenosa ou subcutânea. Quando administrado em injeção intravenosa, Bortezomibe (substância ativa) é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.
Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.
Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de Bortezomibe (substância ativa), uma solução menos concentrada de Bortezomibe (substância ativa) (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção IV.
Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.
Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).
Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortezomibe (substância ativa) pela via intratecal. O Bortezomibe (substância ativa) deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcutânea.
O Bortezomibe (substância ativa) não deve ser administrado pela via intratecal.
Monoterapia
Mieloma Múltiplo Recidivado
Dose recomendada
A dose recomendada de Bortezomibe (substância ativa) é de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).
Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, Bortezomibe (substância ativa) pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).
Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).
Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe (substância ativa). Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe (substância ativa) recebam até 8 ciclos de tratamento.
Modificação da dose e reinício do tratamento
O tratamento com Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose).
A Tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao Bortezomibe (substância ativa). Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortezomibe (substância ativa) somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.
Tabela 12: Recomendação para modificação da dose de Bortezomibe (substância ativa) na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento
| Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa | Modificação do esquema posológico |
| Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade | Nenhuma ação |
| Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD)b) | Reduzir a dose de Bortezomibe (substância ativa) para 1,0 mg/m2ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana. |
| Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc) | Interromper o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de Bortezomibe (substância ativa) (0,7 mg/m2) uma vez por semana. |
| Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente) | Descontinuar o tratamento com Bortezomibe (substância ativa). |
a Classificação baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4.
b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.
c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.
Obs.: A redução da dose de Bortezomibe (substância ativa), recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.
Terapia combinada
Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não elegíveis a transplante de células-tronco
Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona
O Bortezomibe (substância ativa) para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe (substância ativa) é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe (substância ativa) é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).
Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe (substância ativa) quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea
Mel = melfalana, Pred = prednisona.
Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona
Modificação de dose e reinício quando Bortezomibe (substância ativa) é administrado em combinação com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:
- Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/L.
- Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.
Tabela 14: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes.
| Toxicidade | Modificação ou atraso na dose |
| Toxicidade hematológica durante um ciclo: | |
| Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento | Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo. |
| Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos ≤ 0,75 x 109/L observada no dia de dose de Bortezomibe (substância ativa) (exceto Dia 1) | Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompido. |
| Se muitas doses de Bortezomibe (substância ativa) forem suspensas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal) | A dose de Bortezomibe (substância ativa) deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). |
| Toxicidade não-hematologica ≥ Grau 3 | Terapia com Bortezomibe (substância ativa) deve ser interrompida até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, Bortezomibe (substância ativa) pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a Bortezomibe (substância ativa), manter e/ou modificar Bortezomibe (substância ativa) conforme Tabela 12. |
Para informação adicional relacionada à melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante.
Para os ajustes da dose de Bortezomibe (substância ativa), deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.
Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas
Terapia combinada com dexametasona
Bortezomibe (substância ativa) é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa). Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).
A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).
Terapia combinada com dexametasona e talidomida
Bortezomibe (substância ativa) é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).
Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe (substância ativa).
A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortezomibe (substância ativa).
A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.
Tabela 15: Posologia para terapia combinada com Bortezomibe (substância ativa) para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea
Vc = Bortezomibe (substância ativa); Dx = dexametasona; T = talidomida.
a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.
b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.
A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortezomibe (substância ativa) em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.
Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante
Para ajustes de dose de Bortezomibe (substância ativa) para neuropatia consulte a Tabela 1.
Adicionalmente, quando Bortezomibe (substância ativa) é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa) não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de Bortezomibe (substância ativa), o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortezomibe (substância ativa). Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortezomibe (substância ativa) utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 16).
Tabela 16: Modificação da dose inicial recomendada para Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática
Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica; AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.
Efeitos colaterais
Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância ativa) IV em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário
A segurança e eficácia de Bortezomibe (substância ativa) foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com Bortezomibe (substância ativa)1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).
Tabela 17: Reações adversas ao medicamento Bortezomibe (substância ativa) em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma múltiplo refratário/recidivado
| N° do estudo
|
||
| Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA
Termo preferencial |
M34101039 (N = 331) | M34100- 024/M34100 – 025 (N = 228a) |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||
| Trombocitopenia | 115 (35%) | 97 (43%) |
| Anemia | 87 (26%) | 74 (32%) |
| Neutropenia | 62 (19%) | 55 (24%) |
| Leucopenia | 24 (7%) | 15 (7%) |
| Linfopenia | 15 (5%) | 11 (5%) |
| Pancitopenia | 2 (<1%) | 6 (3%) |
| Neutropenia febril | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Distúrbios cardíacos | ||
| Arritmias | 4 (1%) | 2(<1%) |
| Taquicardia | 9 (3%) | 17 (7%) |
| Fibriliação atrial | 6 (2%) | 2(<1%) |
| Palpitações | 5 (2%) | 4 (2%) |
| Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica | 7 (2%) | 8 (4%) |
| Edema pulmonar | 6 (2%) | 3 (1%) |
| Choque cardiogênico* | 1 (< 1%) | – |
| Aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo | 1 (< 1%) | – |
| “Flutter” atrial | 1 (< 1%) | – |
| Bradicardia | 3 (< 1%) | 1(<1%) |
| Distúrbios do ouvido e labirinto | ||
| Audição prejudicada | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Distúrbios oftalmológicos | ||
| Visão turva | 9 (3%) | 25 (11%) |
| Infecção e irritação conjuntiva | 14 (4%) | 7 (3%) |
| Distúrbios gastrintestinais | ||
| Constipação | 140 (42%) | 97 (43%) |
| Diarreia | 190 (57%) | 116 (51%) |
| Náusea | 190 (57%) | 145 (64%) |
| Vômito | 117 (35%) | 82 (36%) |
| Dor gastrintestinal e abdominal, excluindo dor oral e na garganta | 80 (24%) | 48 (21%) |
| Dispepsia | 32 (10%) | 30 (13%) |
| Dor faringolaringeal | 25 (8%) | 19 (8%) |
| Refluxo gastroesofágico | 10 (3%) | 1 (< 1%) |
| Eructação | 2 (< 1%) | 4 (2%) |
| Distensão abdominal | 14 (4%) | 13 (6%) |
| Estomatite e ulceração da boca | 24 (7%) | 10 (4%) |
| Disfagia | 4 (1%) | 5 (2%) |
| Hemorragia gastrintestinal (trato gastrintestinal superior e inferior)b | 7 (2%) | 3 (1%) |
| Hemorragia retal (incluindo diarreia hemorrágica) | 7 (2%) | 3 (1%) |
| Ulceração da língua | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Ânsia de vômito | 3 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Hemorragia do trato gastrintestinal superior | 1 (< 1%) | – |
| Hematemese | 1 (< 1%) | – |
| Petéquias da mucosa oral | 3 (< 1%) | – |
| Íleo paralítico | 1 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Distúrbios gerais e condições no local de administração | ||
| Condições astênicas | 201 (61%) | 149 (65%) |
| Fraqueza | 40 (12%) | 44 (19%) |
| Fadiga | 140 (42%) | 118 (52%) |
| Letargia | 12 (4%) | 9 (4%) |
| Mal-estar | 13 (4%) | 22 (10%) |
| Pirexia | 116 (35%) | 116 (35%) |
| Rigidez | 37 (11%) | 27 (12%) |
| Edema de extremidades inferiores | 35 (11%) | 27 (12%) |
| Neuralgia | 21 (6%) | 5 (2%) |
| Dor no peito | 26 (8%) | 16 (7%) |
| Irritação e dor no local de administração | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Flebite no local de administração | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Distúrbios hepatobiliares | ||
| Hiperbilirrubinemia | 1 (< 1%) | – |
| Testes de função hepática anormais | 3 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Hepatite | 2 (< 1%) no estudo M34101-040c | – |
| Distúrbios do sistema imunológico | ||
| Hipersensibilidade ao medicamento | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Infecções e infestações | ||
| Infecção do trato respiratório superior | 26 (8%) | 41 (18%) |
| Nasofaringite | 45 (14%) | 17 (7%) |
| Infecções do trato respiratório inferior e pulmões | 48 (15%) | 29 (13%) |
| Pneumoniab | 21 (6%) | 23 (10%) |
| Herpes zoster (incluindo forma multidérmica ou disseminada) | 42 (13%) | 26 (11%) |
| Herpes simples | 25 (8%) | 13 (6%) |
| Bronquite | 26 (8%) | 6 (3%) |
| Neuralgia pós-herpética | 4 (1%) | 1 (< 1%) |
| Sinusite | 14 (4%) | 15 (7%) |
| Faringite | 6 (2%) | 2 (< 1%) |
| Candidíase oral | 6 (2%) | 3 (1%) |
| Infecção do trato urinário | 13 (4%) | 14 (6%) |
| Infecção relacionada ao cateter | 10 (3%) | 6 (3%) |
| Sepse e bacteremiab | 9 (3%) | 9 (4%) |
| Gastroenterite | 7 (2%) | – |
| Lesão, envenenamento e complicações do procedimento | ||
| Complicações relacionadas ao cateter | 7 (2%) | 8 (4%) |
| Investigações | ||
| Aumento de ALT (alanina aminotransferase) | 3 (< 1%) | 10 (4%) |
| Aumento de AST (aspartato aminotransferase) | 5 (2%) | 12 (5%) |
| Aumento da fosfatase alcalina | 6 (2%) | 8 (4%) |
| Aumento de GGT (Gama-glutamiltransferase) | 1 (< 1%) | 4 (2%) |
| Distúrbios metabólicos e nutricionais | ||
| Redução do apetite e anorexia | 112 (34%) | 99 (43%) |
| Desidratação | 24 (7%) | 42 (18%) |
| Hiperglicemia | 5 (2%) | 16 (7%) |
| Hipoglicemia | 7 (2%) | 4 (2%) |
| Hiponatremia | 8 (2%) | 18 (8%) |
| Síndrome da lise tumoral | 2 (< 1%) no | – |
| Estudo M34101040c | ||
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo | ||
| Dor nos membros | 50 (15%) | 59 (26%) |
| Mialgia | 39 (12%) | 32 (14%) |
| Artralgia | 45 (14%) | 60 (26%) |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||
| Neuropatia periféricad | 120 (36%) | 84 (37%) |
| Parestesia e disestesia | 91 (27%) | 53 (23%) |
| Tontura, excluindo vertigem | 45 (14%) | 48 (21%) |
| Cefaleia | 85 (26%) | 63 (28%) |
| Disgeusia | 17 (5%) | 29 (13%) |
| Polineuropatia | 9 (3%) | 1 (< 1%) |
| Síncope | 8 (2%) | 17 (7%) |
| Convulsões | 4 (1%) | – |
| Perda da consciência | 2 (< 1%) | – |
| Ageusia | 2 (< 1%) | – |
| Distúrbios psiquiátricos | ||
| Ansiedade | 31 (9%) | 32 (14%) |
| Distúrbios renais e urinários | ||
| Insuficiência ou falência renal | 21 (6%) | 21 (9%) |
| Dificuldade na micção | 2 (1%) | 3 (1%) |
| Hematúria | 5 (2%) | 4 (2%) |
| Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino | ||
| Epistaxe | 21 (6%) | 23 (10%) |
| Tosse | 70 (21%) | 39 (17%) |
| Dispneia | 65 (20%) | 50 (22%) |
| Dispneia do exercício | 21 (6%) | 18 (8%) |
| Derrame pleural | 4 (1%) | 9 (4%) |
| Rinorreia | 4 (1%) | 14 (6%) |
| Hemoptise | 3 (< 1%) | 2 (< 1%) |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||
| Erupção cutânea, que pode ser prurítico, eritematoso, e pode incluir evidência de vasculite leucocitoclástica | 61 (18%) | 47 (21%) |
| Urticária | 7 (2%) | 5 (2%) |
| Distúrbios vasculares | ||
| Hipotensão | 20 (6%) | 27 (12%) |
| Hipotensão ortostática/postural | 14 (4%) | 8 (4%) |
| Petéquias | 6 (2%) | 7 (3%) |
| Hemorragia cerebralb | 1 (< 1%) | – |
a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe (substância ativa) na dose de 1,3 mg/m2.
b Inclui desfecho fatal.
c O estudo de Bortezomibe (substância ativa) na dose recomendada de 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma múltiplo que apresentaram progressão da doença após receber pelo menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039.
d Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL “neuropatia periférica NEC”.
Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe (substância ativa) IV versus SC em pacientes com mieloma múltiplo recidivado
A segurança e a eficácia de Bortezomibe (substância ativa) SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m2. Este foi um estudo randomizado, comparativo de Bortezomibe (substância ativa) IV vs SC em 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado.
Tabela 18: Incidência de reações adversas ao medicamento Bortezomibe (substância ativa) relatadas em ≥ 10% dos pacientes em um estudo Fase 3 mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe (substância ativa) IV e SC
Nota: Porcentagens na coluna “Total” para cada grupo calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
Embora geralmente os dados de segurança fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferenças maiores que 10% na incidência global de reações adversas ao medicamento entre os dois braços do tratamento.
Tabela 19: Incidência de reações adversas ao medicamento com diferença > 10% na incidência geral entre os braços de tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado Fase 3, comparando Bortezomibe (substância ativa) IV e SC, por grau de toxicidade e descontinuação.
a Representa o termo de nível mais alto.
TEAE = Evento adverso emergente do tratamento.
G > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3.
Disc = Descontinuação de qualquer medicamento do estudo.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
Pacientes que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via subcutânea comparada à administração intravenosa tiveram uma incidência geral 13% menor de reações adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incidência de descontinuação de Bortezomibe (substância ativa) 5% menor (22% vs 27%). A incidência geral de diarreia (24% no braço SC vs 36% no braço IV), condições astênicas (27% no braço SC vs 39% no braço IV), infecções do trato respiratório superior (14% no braço SC vs 26% no braço IV) e neuropatia periférica NEC (38% no braço SC vs 53% no braço IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcutâneo quando comparado ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).
Em 6% dos pacientes houve o relato de reação adversa local com a administração SC, principalmente vermelhidão. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas reações adversas graves. Essas reações locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. Essas reações raramente levaram a modificações da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.
Resumo de estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior:
A Tabela 20 a seguir, descreve dados de segurança de 340 pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior que receberam Bortezomibe (substância ativa) IV (1.3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em um estudo prospectivo de Fase 3.
Tabela 18: Reações Adversas relacionadas ao tratamento com o medicamento e relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com melfalana e prednisona
Reativação do vírus herpes zoster
Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com Bortezomibe (substância ativa). Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, a incidência da reativação do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente).
Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.
A tabela a seguir descreve as reações adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal com Bortezomibe (substância ativa) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas e que receberam Bortezomibe (substância ativa) por via intravenosa (1,3 mg/m2). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com Bortezomibe (substância ativa) em combinação com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos conduzidos no cenário de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as reações adversas relatadas durante a fase de indução do tratamento são consideradas para a tabela.
Tabela 21: Incidência das reações adversas emergentes mais frequentes (≥ 10% em todos os grupos de tratamento) durante o estágio de indução
Vc = Bortezomibe (substância ativa).
Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. A incidência é baseada no número de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa, não no número de eventos. Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.
Experiência pós-comercialização
Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.
As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de pós-comercialização mundial de Bortezomibe (substância ativa). As frequências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.
Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100):
Distúrbios gastrintestinais:
Obstrução intestinal.
Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000):
Distúrbios do sangue e sistema linfático:
Coagulação intravascular disseminada.
Distúrbios cardíacos:
Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco.
Distúrbios do ouvido e labirinto:
Surdez bilateral,
Distúrbios oftalmológicos:
Herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira.
Distúrbios gastrintetinais:
Colite isquêmica, pancreatite aguda.
Infecções e infestações:
Meningoencefalite herpética, choque séptico.
Distúrbios do sistema imunológico:
Distúrbios do sistema nervoso:
Encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).
Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos isolados):
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Infecções e infestações:
Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.
Distúrbios do sistema imunológico:
Reação anafilática.
a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com Bortezomibe (substância ativa).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interações medicamentosas
Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o Bortezomibe (substância ativa) é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe (substância ativa), não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do Bortezomibe (substância ativa).
Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa), demonstrou aumento na média de AUC de Bortezomibe (substância ativa) 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de Bortezomibe (substância ativa) com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).
Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa), não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa), baseado em dados provenientes de 17 pacientes.
Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa) demonstrou uma redução média de AUC de Bortezomibe (substância ativa) de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes.
Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe (substância ativa) com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito significativo na farmacocinética de Bortezomibe (substância ativa).
Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre Bortezomibe (substância ativa) mostrou um aumento de 17% na AUC média de Bortezomibe (substância ativa) baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado clinicamente relevante.
Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com Bortezomibe (substância ativa) e fármacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.
Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem Bortezomibe (substância ativa) podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.
Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.