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Amgevita 40mg, 2 seringas preenchidas 0,8mL solução injetável cada + caneta

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Este medicamento é destinado ao tratamento de: Adultos Artrite Reumatoide: Adalimumabe é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide...

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Fabricante: Amgen
Tipo do Medicamento: Biológico
Princípio Ativo: Adalimumabe
Necessita de Receita: Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
3589.00
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R$ 3.589,00

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Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos

Artrite Reumatoide:

Adalimumabe é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

Adalimumabe é indicado para o tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

Adalimumabe pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARD.

Artrite Psoriásica:

Adalimumabe √© indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psori√°sica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progress√£o das les√Ķes articulares perif√©ricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular sim√©trico da doen√ßa, e melhora da fun√ß√£o f√≠sica.

Adalimumabe pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Espondiloartrite Axial:
Espondilite Anquilosante (EA)

Adalimumabe é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.

Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA)

Adalimumabe √© indicados para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evid√™ncia radiogr√°fica de EA que possuam sinais objetivos de inflama√ß√£o (PCR elevada e/ou resson√Ęncia magn√©tica) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos¬†anti-inflamat√≥rios¬†n√£o esteroidais.

Doença de Crohn:

Adalimumabe é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com Doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Adalimumabe também é destinado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa:

Adalimumabe é indicado para o tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias. Adalimumabe induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e, melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteróide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase em placas:

Adalimumabe √© indicado para o tratamento de psor√≠ase em placas cr√īnica moderada a grave em pacientes adultos com indica√ß√£o de terapia sist√™mica.

Hidradenite Supurativa:

Adalimumabe √© indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibi√≥tica foi inadequada, incluindo o tratamento de les√Ķes inflamat√≥rias e preven√ß√£o do agravamento de abscessos e f√≠stulas.

Uveíte:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes no qual o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pedi√°tricos

Artrite Idiop√°tica Juvenil Poliarticular:

Adalimumabe em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 02 anos de idade que apresentaram resposta inadequada a pelo menos uma DMARD. Adalimumabe pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

Artrite relacionada à Entesite:

Adalimumabe é indicado para o tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes pediátricos acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn:

Adalimumabe é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave e que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Uveíte Pediátrica:

Adalimumabe √© indicado para o tratamento de uve√≠te n√£o infecciosa, anterior, cr√īnica em pacientes pedi√°tricos com 02 anos de idade ou mais, que apresentaram uma resposta inadequada ou que s√£o intolerantes √† terapia convencional, ou quando a terapia convencional √© inapropriada.

Adalimumabe é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto.

Adalimumabe √© contraindicado para uso em pacientes com¬†tuberculose¬†ativa ou outras infec√ß√Ķes graves, nomeadamente,¬†sepse¬†e infec√ß√Ķes oportunistas.

Adalimumabe é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA).

Instru√ß√Ķes para preparo e administra√ß√£o de Adalimumabe seringa pronta para uso de 20 mg/0,2 mL ou seringa pronta para uso de 40 mg/0,4 mL ou seringa pronta para uso de 80 mg/0,8 mL

As seguintes instru√ß√Ķes explicam como realizar a aplica√ß√£o subcut√Ęnea da seringa pronta para uso de Adalimumabe. Leia atentamente as instru√ß√Ķes e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

N√£o aplique o medicamento at√© que voc√™ tenha seguran√ßa de que compreendeu corretamente as instru√ß√Ķes.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da seringa pronta para uso de Adalimumabe.

Use a seringa pronta para uso de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Adalimumabe seringa pronta para uso:

Não use a seringa pronta para uso de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

  • O l√≠quido da seringa pronta para uso estiver turvo, com altera√ß√Ķes de colora√ß√£o ou com part√≠culas;
  • A seringa pronta para uso estiver vencida;
  • A seringa pronta para uso estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
  • A seringa pronta para uso estiver danificada ou quebrada.

Não remova a tampa da agulha até o momento da injeção. Mantenha a seringa pronta para uso de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

  1. Retire a seringa pronta para uso de Adalimumabe do refrigerador.
  2. Deixe a seringa de 15 a 30 minutos em temperatura ambiente até o momento da injeção.
    • N√£o¬†remova a tampa da agulha enquanto aguarda a seringa atingir a temperatura ambiente.
    • N√£o¬†aque√ßa a seringa de nenhuma outra maneira. Por exemplo,¬†n√£o¬†aquecer a seringa pronta para uso em micro-ondas ou em √°gua quente.

Passo 2

  1. Verifique o prazo de validade da seringa. Não use a seringa se esta estiver vencida.
  2. Lave e seque cuidadosamente suas m√£os.
Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
  • Uma seringa pronta para uso de Adalimumabe;
  • Um len√ßo umedecido com √°lcool (para limpar o local da inje√ß√£o);
  • Gaze ou algod√£o.

Passo 3

  1. Escolha o local da injeção:
    • Na parte da frente das suas coxas; ou
    • Na sua barriga (abd√īmen), evite a √°rea localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova inje√ß√£o deve ser dada ao menos a 3 cm de dist√Ęncia do local da √ļltima inje√ß√£o.

  1. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares:
    • N√£o¬†aplique o medicamento atrav√©s das roupas;
    • N√£o¬†aplique o medicamento em √°reas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, √°spera, com cicatrizes ou¬†estrias, ou √°reas com psor√≠ase em placas.

Passo 4

  1. Segure a seringa com uma das m√£os.
  2. Verifique o líquido na seringa:
    • Certifique-se de que o l√≠quido esteja claro e l√≠mpido.
    • N√£o use¬†a seringa se o l√≠quido estiver turvo ou com part√≠culas.
    • N√£o use¬†a seringa se esta estiver danificada ou quebrada.
  3. Gentilmente remova a tampa da agulha com outra mão. Jogue o protetor da agulha fora. Não recoloque o protetor da agulha.

Não toque na agulha com os seus dedos ou deixe que ela toque em qualquer superfície.

Passo 5

  1. Segure a seringa com a agulha apontada para cima.
  2. Segure a seringa ao nível dos olhos com uma das mãos para que você possa ver o ar na seringa.
  3. Empurre lentamente o êmbolo para que o ar saia através da agulha.

√Č normal sair um pouco de l√≠quido pela agulha.

Passo 6

  1. Segure a seringa em uma m√£o, entre o polegar e o dedo indicador, como se fosse um l√°pis.
  2. Com uma das m√£os, levante gentilmente a √°rea da pele limpa e segure firmemente.

Passo 7

  1. Com um movimento curto e r√°pido, insira a agulha na pele a um √Ęngulo de 45¬į em rela√ß√£o √† pele.

  1. Assim que tiver inserido a agulha, solte a pele.
  2. Empurre lentamente o êmbolo da seringa e injete toda a solução da seringa, até o seu completo esvaziamento.

Passo 8

  1. Quando a seringa estiver vazia, remova lentamente a agulha da pele, sendo cuidadoso para manter o mesmo √Ęngulo com que a agulha foi inserida.

  1. Após a injeção, usando uma gaze ou um pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • N√£o¬†esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da inje√ß√£o.

 Passo 9

  1. Descarte imediatamente a seringa conforme as instru√ß√Ķes de seu m√©dico, enfermeiro ou farmac√™utico.¬†Nunca¬†reutilize a seringa pronta para uso de Adalimumabe.
    • N√£o¬†recicle a seringa ou a descarte em lixo dom√©stico comum.
    • Sempre¬†mantenha a seringa e os itens do cartucho fora do alcance das crian√ßas.
    • O protetor da agulha, a gaze ou o algod√£o, o bl√≠ster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo dom√©stico comum.

Instru√ß√Ķes para preparo e administra√ß√£o da caneta de Adalimumabe 80 mg/0,8 mL

As seguintes instru√ß√Ķes explicam como realizar a aplica√ß√£o subcut√Ęnea da caneta de Adalimumabe. Leia atentamente as instru√ß√Ķes e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

N√£o aplique o medicamento at√© que voc√™ tenha seguran√ßa de que compreendeu corretamente as instru√ß√Ķes.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Adalimumabe.

Use a caneta de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Não use a caneta de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

  • O l√≠quido da caneta estiver turvo, com altera√ß√Ķes de colora√ß√£o ou com part√≠culas;
  • A caneta estiver vencida;
  • A caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
  • A caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

  1. Retire um envelope com a caneta de Adalimumabe do refrigerador.
  2. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da aplicação.
    • N√£o¬†remova as tampas de cor cinza ou roxa enquanto aguarda a caneta atingir a temperatura ambiente.
    • N√£o¬†aque√ßa a caneta de nenhuma outra maneira. Por exemplo,¬†n√£o¬†aque√ßa a caneta em micro-ondas ou em √°gua quente.

Passo 2

  1. Verifique o prazo de validade da caneta. Não use a caneta se esta estiver vencida.
  2. Lave e seque suas m√£os cuidadosamente.
  3. Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
    • Uma caneta de Adalimumabe;
    • Um len√ßo umedecido com √°lcool (para limpar o local da inje√ß√£o);
    • Gaze ou algod√£o.

Passo 3

  1. Escolha o local da injeção:
    • Na parte da frente das coxas; ou
    • Na sua barriga (abd√īmen), evite a √°rea localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova inje√ß√£o deve ser dada ao menos a 3 cm de¬†dist√Ęncia do local da √ļltima inje√ß√£o.

  1. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
    • N√£o¬†aplique o medicamento atrav√©s das roupas;
    • N√£o¬†aplique o medicamento em √°reas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, √°spera, com cicatrizes ou estrias, ou √°reas com psor√≠ase em placa.

Passo 4

  1. Segure a caneta com a tampa cinza (1) apontada para cima. Examine a solução através das janelas laterais da caneta.
    • √Č normal voc√™ ver uma ou mais bolhas na janela.
    • Certifique-se de que o l√≠quido esteja l√≠mpido e incolor.
    • N√£o¬†use a caneta se o l√≠quido estiver turvo ou apresentar part√≠culas.
    • N√£o¬†use a caneta se esta estiver danificada ou quebrada.

Passo 5

  1. Remova a tampa cinza (1) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
    • Certifique-se que a cobertura preta sobre a agulha na seringa tenha sa√≠do juntamente com a tampa.
    • √Č normal ver algumas gotas de l√≠quido sa√≠rem da agulha.
  2. Remova a tampa roxa (2) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa. A caneta já está pronta para uso.
  3. Gire a caneta de modo que a flecha branca aponte para o local da injeção.

Passo 6

  1. Com sua mão livre, gentilmente, aperte uma área de pele limpa de tamanho razoável no local da injeção, criando uma plataforma sobre a qual posicionar a caneta.
  2. Posicione a flecha branca da caneta em dire√ß√£o ao local da inje√ß√£o (coxa ou abd√īmen).
  3. Posicione a extremidade branca da caneta de forma ereta¬†(√Ęngulo de 90¬ļ)¬†contra o local da inje√ß√£o.
  4. Segure a caneta de forma que você possa ver a janela.

Passo 7

  1. Pressione e mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção.
  2. Pressione o botão ativador roxo e conte lentamente por 15 segundos para a caneta de 80 mg/0,8 mL.
    • Um¬†‚Äúclique‚Ä̬†em som alto ir√° indicar o in√≠cio da inje√ß√£o.
    • Mantenha a caneta pressionada¬†sobre o local da inje√ß√£o.
  3. Você saberá que a injeção terminou quando o indicador amarelo parar de se mover na janela lateral.

Passo 8

  1. Quando a injeção for finalizada, lentamente puxe a caneta da pele. A capa branca da agulha, automaticamente, avançará sobre a ponta da agulha.
  2. Se uma ou mais gotas de l√≠quido sa√≠rem do local da inje√ß√£o, entre em contato com seu m√©dico, enfermeiro ou farmac√™utico para orienta√ß√Ķes.

  1. Após a injeção, usando uma gaze ou pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • N√£o¬†esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da inje√ß√£o.

Passo 9

  1. Descarte imediatamente a caneta utilizada em um recipiente especial conforme as instru√ß√Ķes de seu m√©dico, enfermeiro ou farmac√™utico.
    • N√£o¬†recicle a caneta de Adalimumabe ou a descarte em lixo dom√©stico comum.
    • Sempre¬†mantenha a caneta e os itens do cartucho fora do alcance das crian√ßas.
    • As tampas da caneta (1 e 2 – cinza e roxa, respectivamente), a gaze ou o algod√£o, o bl√≠ster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo dom√©stico comum.

Instru√ß√Ķes para preparo e administra√ß√£o da caneta de Adalimumabe 40 mg/0,4 mL

As seguintes instru√ß√Ķes explicam como realizar a aplica√ß√£o subcut√Ęnea da caneta de Adalimumabe. Leia atentamente as instru√ß√Ķes e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

N√£o aplique o medicamento at√© que voc√™ tenha seguran√ßa de que compreendeu corretamente as instru√ß√Ķes.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Adalimumabe.

Use a caneta de Adalimumabe para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Adalimumabe por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Não use a caneta de Adalimumabe, e chame seu médico ou farmacêutico caso:

  • O l√≠quido da caneta estiver turvo, com altera√ß√Ķes de colora√ß√£o ou com part√≠culas;
  • A caneta estiver vencida;
  • A caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;
  • A caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Adalimumabe fora do alcance das crianças.

Passo 1

  1. Retire um envelope com a caneta de Adalimumabe do refrigerador.
  2. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos antes da aplicação.
    • N√£o¬†remova as tampas de cor cinza ou roxa enquanto aguarda a caneta atingir a temperatura ambiente.
    • N√£o¬†aque√ßa a caneta de nenhuma outra maneira. Por exemplo,¬†n√£o¬†aque√ßa a caneta em micro-ondas ou em √°gua quente.

Passo 2

  1. Verifique o prazo de validade da caneta. Não use a caneta se esta estiver vencida.
  2. Lave e seque suas m√£os cuidadosamente.
  3. Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa:
    • Uma caneta de Adalimumabe;
    • Um len√ßo umedecido com √°lcool (para limpar o local da inje√ß√£o);
    • Gaze ou algod√£o.

Passo 3

  1. Escolha o local da injeção:
    • Na parte da frente das coxas; ou
    • Na sua barriga (abd√īmen), evite a √°rea localizada cerca de 5 cm ao redor de seu umbigo.

Cada nova inje√ß√£o deve ser dada ao menos a 3 cm de dist√Ęncia do local da √ļltima inje√ß√£o.

  1. Com o lenço umedecido em álcool, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares.
    • N√£o¬†aplique o medicamento atrav√©s das roupas;
    • N√£o¬†aplique o medicamento em √°reas onde a pele estiver dolorida, lesionada, avermelhada, √°spera, com cicatrizes ou estrias, ou √°reas com psor√≠ase em placas.

Passo 4

  1. Segure a caneta com a tampa cinza (1) apontada para cima. Examine a solução através das janelas laterais da caneta.
    • √Č normal voc√™ ver uma ou mais bolhas na janela.
    • Certifique-se de que o l√≠quido esteja l√≠mpido e incolor.
    • N√£o¬†use a caneta se o l√≠quido estiver turvo ou apresentar part√≠culas.
    • N√£o¬†use a caneta se esta estiver danificada ou quebrada.

Passo 5

  1. Remova a tampa cinza (1) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
    • Certifique-se que a cobertura preta sobre a agulha na seringa tenha sa√≠do juntamente com a tampa.
    • √Č normal ver algumas gotas de l√≠quido sa√≠rem da agulha.
  2. Remova a tampa roxa (2) em linha reta e a descarte. Não recoloque a tampa.
  3. A caneta j√° est√° pronta para uso.
  4. Gire a caneta de modo que a flecha branca aponte para o local da injeção.

Passo 6

  1. Com sua mão livre, gentilmente, aperte uma área de pele limpa de tamanho razoável no local da injeção, criando uma plataforma sobre a qual posicionar a caneta.
  2. Posicione a flecha branca da caneta em dire√ß√£o ao local da inje√ß√£o (coxa ou abd√īmen).
  3. Posicione a extremidade branca da caneta de forma ereta¬†(√Ęngulo de 90¬ļ)¬†contra o local da inje√ß√£o.
  4. Segure a caneta de forma que você possa ver a janela.

Passo 7

  1. Pressione e mantenha a caneta pressionada sobre o local da injeção. Pressione o botão ativador roxo e conte lentamente por 10 segundos para a caneta de 40 mg/0,4 mL.
    • Um¬†‚Äúclique‚Ä̬†em som alto ir√° indicar o in√≠cio da inje√ß√£o.
    • Mantenha a caneta pressionada¬†sobre o local da inje√ß√£o.
  2. Você saberá que a injeção terminou quando o indicador amarelo parar de se mover na janela lateral.

Passo 8

  1. Quando a injeção for finalizada, lentamente puxe a caneta da pele. A capa branca da agulha, automaticamente, avançará sobre a ponta da agulha.

  1. Se uma ou mais gotas de l√≠quido sa√≠rem do local da inje√ß√£o, entre em contato com seu m√©dico, enfermeiro ou farmac√™utico para orienta√ß√Ķes.
  2. Após a injeção, usando uma gaze ou pedaço de algodão, pressione o local da injeção.
    • N√£o¬†esfregue;
    • Um pequeno sangramento pode ocorrer no local da inje√ß√£o.

Passo 9

  1. Descarte imediatamente a caneta utilizada em um recipiente especial conforme as instru√ß√Ķes de seu m√©dico, enfermeiro ou farmac√™utico.
    • N√£o¬†recicle a caneta de Adalimumabe ou a descarte em lixo dom√©stico comum.
    • Sempre¬†mantenha a caneta e os itens do cartucho fora do alcance das crian√ßas.
    • As tampas da caneta (1 e 2 – cinza e roxa, respectivamente), a gaze ou o algod√£o, o bl√≠ster e o cartucho de Adalimumabe podem ser descartados em lixo dom√©stico comum.

 Posologia do Adalimumabe

Adalimumabe √© um medicamento de uso cr√īnico e a dura√ß√£o do tratamento ser√° de acordo com cada paciente. O limite m√°ximo di√°rio de administra√ß√£o de Adalimumabe n√£o foi determinado em humanos.

Adultos

Artrite Reumatoide

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos √© de 40 mg de solu√ß√£o injet√°vel, administradas em dose √ļnica por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Alguns pacientes n√£o tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminu√≠da ao tratamento com Adalimumabe 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com um aumento na dose de 40 mg de Adalimumabe a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psori√°sica

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos √© de 40 mg de solu√ß√£o injet√°vel, administradas em dose √ļnica por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial n√£o- radiogr√°fica)

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos √© de 40 mg de solu√ß√£o injet√°vel, administradas em dose √ļnica por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com doença de Crohn é:
Início do tratamento

Semana 0

160 mg por via subcut√Ęnea (a dose pode ser administrada em quatro inje√ß√Ķes de 40 mg ou duas inje√ß√Ķes de 80 mg em um dia, ou duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg por dia por dois dias consecutivos).

Semana 2

80 mg por via subcut√Ęnea (a dose deve ser administrada em duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg no mesmo dia).

Manutenção do tratamento

A partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Alguns pacientes que sofreram diminui√ß√£o na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Adalimumabe para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea. Os pacientes que n√£o responderem ao tratamento at√© a Semana 4 podem continuar com¬†a manuten√ß√£o do tratamento at√© a Semana 12. Se n√£o houver resposta neste per√≠odo, a continua√ß√£o da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa

A dose de indução recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:
Início do tratamento

Semana 0

160 mg por via subcut√Ęnea (a dose pode ser administrada em quatro inje√ß√Ķes de 40 mg ou duas inje√ß√Ķes de 80 mg em um dia, ou duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg por dia por dois dias consecutivos).

Semana 2

80 mg por via subcut√Ęnea (a dose deve ser administrada em duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg no mesmo dia).

Manutenção do tratamento

40 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6¬†mercaptopurina¬†e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Adalimumabe.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminui√ß√£o na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Adalimumabe para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. Adalimumabe só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Psoríase em Placas

A dose inicial recomendada de Adalimumabe em pacientes adultos √© de 80 mg administradas por via subcut√Ęnea, seguidas de 40 mg em semanas alternadas, uma semana ap√≥s a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Ap√≥s 16 semanas de tratamento, os pacientes que n√£o apresentem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea. Os benef√≠cios e riscos do tratamento continuado com Adalimumabe semanal dever√£o ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada ap√≥s o aumento da frequ√™ncia de dose. Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da frequ√™ncia de dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Hidradenite Supurativa

O esquema posol√≥gico recomendado de Adalimumabe para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) √© de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administradas em quatro inje√ß√Ķes de 40 mg ou duas inje√ß√Ķes de 80 mg em um dia OU em duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg por dia durante dois dias consecutivos), seguidas de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administradas em duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg no mesmo dia).

Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcut√Ęnea.

Caso necess√°rio, o uso de¬†antibi√≥ticos¬†pode ser continuado durante o tratamento com Adalimumabe. No caso de interrup√ß√£o do tratamento, Adalimumabe pode ser re-introduzido. Em pacientes sem qualquer benef√≠cio ap√≥s 12 semanas de tratamento, a continua√ß√£o da terapia deve ser reconsiderada.Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Uveíte

A posologia recomendada de Adalimumabe para pacientes adultos com uve√≠te √© de uma dose inicial de 80 mg, por via subcut√Ęnea (duas inje√ß√Ķes de 40 mg ou uma inje√ß√£o de 80 mg), seguidas de doses de 40 mg de solu√ß√£o injet√°vel por via subcut√Ęnea administradas em semanas alternadas, come√ßando na semana seguinte √† dose inicial.

Adalimumabe pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Pedi√°tricos

Artrite Idiop√°tica Juvenil Poliarticular

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular a partir de 02 anos √© baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Caso necess√°rio, o uso de metotrexato, glicocortic√≥ides, drogas antirreum√°ticas modificadoras do curso da doen√ßa (DMARDs), e/ou analg√©sicos podem ser continuados durante o tratamento com Adalimumabe. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentra√ß√Ķes e/ou apresenta√ß√Ķes.

Dose de Adalimumabe em Pacientes com Artrite Idiop√°tica Juvenil Poliarticular:

Peso do Paciente Dose
10 kg a < 30 kg 20 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias
‚Č• 30 kg 40 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias

Adalimumabe não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10 kg para esta indicação.

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresenta√ß√Ķes de 20 mg ou 40 mg de Adalimumabe respectivamente

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Não há uso relevante de Adalimumabe em crianças menores que 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes pedi√°tricos acima de 06 anos com artrite relacionada √† entesite √© baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentra√ß√Ķes e/ou apresenta√ß√Ķes.

Dose de Adalimumabe em pacientes com Artrite relacionada à Entesite:

Peso do Paciente Dose
15 kg a < 30 kg 20 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias
‚Č• 30 kg 40 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresenta√ß√Ķes de 20 mg ou 40 mg de Adalimumabe respectivamente.

Adalimumabe não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 06 anos.

Doença de Crohn

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes pedi√°tricos com 06 anos ou mais com doen√ßa de Crohn √© baseada no peso corporal conforme tabela seguir. Adalimumabe deve ser administrado por inje√ß√£o subcut√Ęnea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentra√ß√Ķes e/ou apresenta√ß√Ķes.

Dose de Adalimumabe em pacientes pediátricos com Doença de Crohn:

Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29)
< 40 kg 80 mg (Dia 01) 20 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias
40 mg (Dia 15)
‚Č• 40 kg 160 mg (Dia 01) 40 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias
80 mg (Dia 15)

Pacientes que requeiram uma dose de 20 mg ou 40 mg podem utilizar as apresenta√ß√Ķes de 20 mg/0,2 mL ou 40 mg/0,4 mL de Adalimumabe, respectivamente.

Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na dose de manutenção de Adalimumabe se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção:
  • < 40 kg: 20 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 7 dias;
  • ‚Č• 40 kg: 40 mg por via subcut√Ęnea, a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias.

Adalimumabe n√£o foi estudado em crian√ßas com doen√ßa de Crohn com idade menor que 06 anos.Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Uveíte Pediátrica

A dose recomendada de Adalimumabe para pacientes com uve√≠te n√£o infecciosa, anterior, cr√īnica, com 02 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como √© mostrado na tabela a seguir.

Adalimumabe deve ser administrado por inje√ß√£o subcut√Ęnea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentra√ß√Ķes e/ou apresenta√ß√Ķes dependendo das necessidades de tratamentos individuais.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de Adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de Adalimumabe para pacientes pediátricos com Uveíte:

Peso do Paciente Dose
< 30 kg 20 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias em combina√ß√£o com metotrexato
‚Č• 30 kg 40 mg, por via subcut√Ęnea, a cada 14 dias em combina√ß√£o com metotrexato

Quando se inicia o tratamento com Adalimumabe, pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 40 mg para pacientes com peso < 30 kg ou 80 mg para pacientes com peso > 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de Adalimumabe em crianças < 06 anos de idade.

Alternativamente, pacientes que requeiram uma dose igual ou maior a 80 mg podem beneficiar-se utilizando a apresenta√ß√£o de Adalimumabe de 80 mg/0,8 mL, diminuindo assim o n√ļmero de inje√ß√Ķes.

Não existem dados clínicos relevantes de Adalimumabe em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação.

Recomenda-se que o risco-benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infec√ß√Ķes

Infec√ß√Ķes graves devido a bact√©rias, micobact√©rias, infec√ß√Ķes f√ļngicas invasivas (histoplasmose¬†disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasit√°ria ou outras infec√ß√Ķes oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes bloqueadores de TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose,¬†candid√≠ase, listeriose, legionelose e¬†pneumocistose, tamb√©m foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com Adalimumabe. Outras infec√ß√Ķes graves como¬†pneumonia, pielonefrite, artrite s√©ptica e septicemia foram relatadas em estudos cl√≠nicos. Hospitaliza√ß√£o ou resultados fatais foram reportados associados com as infec√ß√Ķes. Muitas das infec√ß√Ķes graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com¬†imunossupressores, que, al√©m da pr√≥pria doen√ßa subjacente, podem predispor a infec√ß√Ķes.

O tratamento com Adalimumabe n√£o deve ser iniciado em pacientes com infec√ß√Ķes ativas, incluindo infec√ß√Ķes cr√īnicas ou localizadas, at√© que as infec√ß√Ķes estejam controladas. Em pacientes que foram expostos √† tuberculose e pacientes que viajaram para √°reas de alto risco de tuberculose ou de micoses end√™micas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benef√≠cios do tratamento com Adalimumabe devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infec√ß√Ķes Oportunistas).

Assim como outros antagonistas do TNF, antes, durante e ap√≥s o tratamento com Adalimumabe, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto √† presen√ßa de infec√ß√Ķes, incluindo tuberculose.

Pacientes que desenvolverem nova infec√ß√£o durante o tratamento com Adalimumabe devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avalia√ß√£o diagn√≥stica completa. A administra√ß√£o de Adalimumabe deve ser interrompida se o paciente desenvolver infec√ß√£o grave ou s√©psis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou¬†antif√ļngico¬†at√© que a infec√ß√£o esteja controlada.

Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar Adalimumabe em pacientes com hist√≥rico de infec√ß√Ķes de repeti√ß√£o ou com doen√ßa de base que possa predispor o paciente a infec√ß√Ķes.

Tuberculose

Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo Adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada).

Antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infeçcão por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico РPPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com Adalimumabe. Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com Adalimumabe n√£o deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com Adalimumabe seja iniciado e de acordo com as recomenda√ß√Ķes locais. O uso de um tratamento antituberculose profil√°tico tamb√©m deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe em pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com hist√≥ria pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento n√£o pode ser confirmado. A decis√£o de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada ap√≥s avalia√ß√£o do risco de infec√ß√£o por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necess√°rio, deve-se consultar um m√©dico especialista em tratamento da tuberculose.

O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo Adalimumabe. Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com Adalimumabe. Além disso, pacientes recebendo Adalimumabe, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.

Pacientes que utilizam Adalimumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso-negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com Adalimumabe.

Outras Infec√ß√Ķes Oportunistas

Infec√ß√Ķes oportunistas, incluindo infec√ß√Ķes f√ļngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam Adalimumabe. Estas infec√ß√Ķes n√£o s√£o consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no in√≠cio do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.

Pacientes que usam bloqueadores de TNF s√£o mais suscet√≠veis a infec√ß√Ķes f√ļngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candid√≠ase e outras infec√ß√Ķes oportunistas. Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doen√ßas sist√™micas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o m√©dico para uma avalia√ß√£o diagn√≥stica.

Para pacientes que residam ou viajem para regi√Ķes onde micoses s√£o end√™micas, deve-se suspeitar de infec√ß√Ķes f√ļngicas invasivas ao desenvolverem sinais e sintomas de poss√≠vel infec√ß√£o f√ļngica sist√™mica. Histoplasmose e outras infec√ß√Ķes f√ļngicas invasivas s√£o um risco para os pacientes e por esta raz√£o o m√©dico deve considerar o tratamento antif√ļngico emp√≠rico at√© que o pat√≥geno seja identificado. O teste ant√≠geno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infec√ß√£o ativa. Quando poss√≠vel, a decis√£o de administrar uma terapia antif√ļngica emp√≠rica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um m√©dico especialista no diagn√≥stico e tratamento de infec√ß√Ķes f√ļngicas invasivas e deve levar em considera√ß√£o tanto o risco de uma infec√ß√£o f√ļngica grave, como o risco da terapia antif√ļngica. Pacientes que desenvolvam uma infec√ß√£o f√ļngica grave s√£o tamb√©m orientados a interromper o uso de bloqueadores de TNF at√© que a infec√ß√£o seja controlada.

Reativação da Hepatite B

O uso de bloqueadores de TNF foi associado √† reativa√ß√£o do v√≠rus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores cr√īnicos deste v√≠rus. Em alguns casos, a ocorr√™ncia da reativa√ß√£o do HBV concomitantemente √† terapia com bloqueadores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do¬†sistema imunol√≥gico, que tamb√©m podem contribuir para a reativa√ß√£o do HBV.

Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com bloqueadores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar bloqueadores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de Adalimumabe deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos Neurológicos

Os bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifesta√ß√£o ou exacerba√ß√£o de sintomas cl√≠nicos e/ou evid√™ncia radiol√≥gica de doen√ßa desmielinizante do¬†sistema nervoso central, incluindo¬†esclerose m√ļltipla, neurite √≥ptica e doen√ßa desmielinizante perif√©rica incluindo¬†S√≠ndrome de Guillain-Barr√©. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de Adalimumabe em pacientes com doen√ßas desmielinizantes do sistema nervoso perif√©rico ou central, de in√≠cio recente ou preexistentes. A descontinu√ß√£o do tratamento com Adalimumabe deve ser considerada na ocorr√™ncia de alguma destas desordens. Existe uma associa√ß√£o conhecida entre a uve√≠te intermedi√°ria e as doen√ßas desmielinizantes do sistema nervoso central. A avalia√ß√£o neurol√≥gica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uve√≠te intermedi√°ria n√£o infecciosa antes do in√≠cio do tratamento com Adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avalia√ß√£o de doen√ßas desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades

Nas partes controladas dos estudos cl√≠nicos com bloqueadores de TNF, foi observado maior n√ļmero de casos de malignidades, incluindo¬†linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo controle e a dura√ß√£o limitada das partes controladas dos estudos n√£o permitem chegar a conclus√Ķes concretas.

Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com Adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um bloqueador de TNF não pode ser excluído.

Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crian√ßas e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e n√£o-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas √† imunossupress√£o. As malignidades ocorreram em m√©dia em 30 meses de terapia. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Os casos foram relatados ap√≥s a comercializa√ß√£o e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espont√Ęneos de p√≥scomercializa√ß√£o.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo Adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e Adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com Adalimumabe. Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com Adalimumabe nestes pacientes.

Todos os pacientes, em particular pacientes com hist√≥rico m√©dico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psor√≠ase com hist√≥rico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presen√ßa de¬†c√Ęncer de pele¬†n√£o-melanoma antes e durante o tratamento com Adalimumabe.

Casos de¬†leucemia¬†aguda e cr√īnica foram relatados em associa√ß√£o ao uso de agentes bloqueadores de TNF na p√≥s-comercializa√ß√£o em artrite reumatoide e outras indica√ß√Ķes. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (at√© 2 vezes) do que a popula√ß√£o geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na aus√™ncia de terapia com bloqueador de TNF.

Com os dados dispon√≠veis no momento n√£o √© sabido se o tratamento com Adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou¬†c√Ęncer¬†de c√≥lon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que tem risco aumentado para displasias ou carcinoma de c√≥lon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante prim√°ria), ou que tiveram uma hist√≥ria pr√©via de displasia ou carcinoma de c√≥lon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avalia√ß√£o deve incluir¬†colonoscopia¬†e bi√≥psias conforme recomenda√ß√Ķes locais.

Em um ensaio cl√≠nico explorat√≥rio realizado para avaliar o uso de um outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com¬†doen√ßa pulmonar obstrutiva cr√īnica¬†(DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doen√ßas malignas, principalmente nos pulm√Ķes ou cabe√ßa e pesco√ßo, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de¬†tabagismo¬†intenso. Assim, devem ser tomadas precau√ß√Ķes quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doen√ßas malignas devido a tabagismo intenso.

Alergia

Durante estudos cl√≠nicos, rea√ß√Ķes al√©rgicas graves associadas ao uso de Adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de rea√ß√Ķes al√©rgicas graves, incluindo rea√ß√£o anafil√°tica, foram recebidos ap√≥s o uso de Adalimumabe. Se uma rea√ß√£o anafil√°tica ou outra rea√ß√£o al√©rgica grave ocorrer, a administra√ß√£o de Adalimumabe deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.

Eventos Hematológicos

Raros relatos de pancitopenia, incluindo¬†anemia¬†apl√°stica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF. Eventos adversos do sistema hematol√≥gico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo,¬†trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com Adalimumabe. A rela√ß√£o causal destes relatos com Adalimumabe √© incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar aten√ß√£o m√©dica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sangu√≠neas (por exemplo, febre persistente, contus√Ķes, sangramento, palidez) durante o uso de Adalimumabe.

A descontinuação da terapia com Adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF

Infec√ß√Ķes graves foram observadas em estudos cl√≠nicos com o uso simult√Ęneo de anacinra e outro bloqueador de TNF,¬†etanercepte, sem benef√≠cio cl√≠nico adicional comparado com etanercepte isoladamente.

Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem tamb√©m resultar da combina√ß√£o de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combina√ß√£o de Adalimumabe e anacinra n√£o √© recomendada. A administra√ß√£o concomitante de Adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e¬†abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF n√£o √© recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infec√ß√Ķes e outras intera√ß√Ķes farmacol√≥gicas potenciais.

Imunossupress√£o

Em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com Adalimumabe, n√£o houve evid√™ncia de diminui√ß√£o da hipersensibilidade do tipo retardada, diminui√ß√£o dos n√≠veis de imunoglobulinas ou altera√ß√Ķes na contagem de c√©lulas T, B e NK, mon√≥citos/macr√≥fagos e neutr√≥filos.

Imuniza√ß√Ķes

Em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com Adalimumabe, foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de Adalimumabe comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com Adalimumabe e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de Adalimumabe e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com Adalimumabe e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.

Se poss√≠vel, recomenda-se que os pacientes pedi√°tricos estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomenda√ß√Ķes locais, antes de iniciar o tratamento com Adalimumabe. Os pacientes em tratamento com Adalimumabe podem receber vacina√ß√Ķes simult√Ęneas, com exce√ß√£o das vacinas vivas. N√£o h√° dados dispon√≠veis quanto √† transmiss√£o secund√°ria de infec√ß√Ķes por vacinas vivas em pacientes recebendo Adalimumabe.

N√£o √© recomendado que crian√ßas que foram expostas ao Adalimumabe no √ļtero da m√£e, recebam vacinas vivas por at√© 05 meses ap√≥s a √ļltima inje√ß√£o de Adalimumabe administrada na m√£e, durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo Adalimumabe.

Adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). Adalimumabe está contraindicado para insuficiência cardíaca moderada a grave. O tratamento com Adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Processos Autoimunes

O tratamento com Adalimumabe pode resultar na formação de anticorpos autoimunes.

O impacto de um longo tratamento com Adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram S√≠ndrome l√ļpus-s√≠mile durante o tratamento com Adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado.

Cirurgia

A experi√™ncia existente, em termos de seguran√ßa de interven√ß√Ķes cir√ļrgicas em pacientes tratados com Adalimumabe, √© limitada. A meia-vida longa de Adalimumabe deve ser levada em considera√ß√£o se for planejada uma interven√ß√£o cir√ļrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com Adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infe√ß√Ķes, e devem ser tomadas a√ß√Ķes apropriadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Adalimumabe pode ter uma pequena influ√™ncia na capacidade de dirigir ve√≠culos e operar m√°quinas. Ap√≥s a administra√ß√£o de Adalimumabe podem ocorrer vertigens e dist√ļrbios visuais.

Cuidados e advert√™ncias para popula√ß√Ķes especiais

Uso em idosos

A frequ√™ncia de infec√ß√Ķes graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com Adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do n√ļmero total de pacientes no estudo cl√≠nico de Adalimumabe, 9,4% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,0% tinham 75 anos ou mais. N√£o foram observadas diferen√ßas em termos de efic√°cia entre essa popula√ß√£o e a de indiv√≠duos mais jovens. N√£o √© necess√°rio ajuste de dose para esta popula√ß√£o. Devido a uma maior incid√™ncia de infec√ß√Ķes na popula√ß√£o idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pedi√°trico

Adalimumabe n√£o foi estudado em crian√ßas com menos de 02 anos de idade. A seguran√ßa e efic√°cia do medicamento em pacientes pedi√°tricos n√£o foram estabelecidas para outras indica√ß√Ķes al√©m da artrite idiop√°tica juvenil (artrite idiop√°tica juvenil poliarticular e artrite relacionada √† entesite) e doen√ßa de Crohn.

Uso na gravidez

Foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 373 vezes maior com dose de 40 mg SC). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do Adalimumabe.

Um estudo prospectivo coorte de exposição à gravidez, 257 mulheres com Artrite Reumatoide (AR) ou Doença de Crohn (DC) tratadas com Adalimumabe, pelo menos durante o primeiro trimestre e 120 mulheres com AR ou DC não tratadas com Adalimumabe foram avaliadas.

N√£o houve diferen√ßas significativas nas taxas globais para o desfecho prim√°rio de defeitos cong√™nitos maiores (Raz√£o de Odds ajustada de 0,84, Intervalo de Confian√ßa (IC) de 95% 0,34, 2,05) assim como o desfecho secund√°rio o qual incluiu defeitos cong√™nitos menores, aborto espont√Ęneo, parto prematuro, baixo peso no nascimento e infec√ß√Ķes graves ou oportunistas. N√£o foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Embora o registro tenha limita√ß√Ķes metodol√≥gicas, incluindo o tamanho de amostra pequeno e um desenho de estudo n√£o randomizado, os dados n√£o mostram risco aumentado de resultados adversos de gravidez em mulheres com AR ou DC tratados com Adalimumabe em compara√ß√£o com mulheres com AR ou DC n√£o expostas ao Adalimumabe. Al√©m disso, os dados da vigil√Ęncia p√≥s-comercializa√ß√£o n√£o estabelecem a presen√ßa de um risco associado √† droga.

O Adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com rec√©m-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crian√ßas podem estar sob risco de infec√ß√£o aumentado. A administra√ß√£o de vacinas vivas em rec√©m-nascidos expostos ao Adalimumabe no √ļtero n√£o √© recomendada por 05 meses ap√≥s a √ļltima inje√ß√£o de Adalimumabe recebida pela m√£e durante a gravidez.

Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a n√£o engravidar durante o tratamento com Adalimumabe.

Categoria de risco: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou nascimento

N√£o existem efeitos conhecidos de Adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação

Informa√ß√Ķes limitadas da literatura indicam que o Adalimumabe √© excretado no leite humano em concentra√ß√Ķes muito baixas. A presen√ßa de Adalimumabe no leite humano ocorre em concentra√ß√Ķes de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas G ingeridas oralmente sofrem prote√≥lise intestinal e t√™m baixa biodisponibilidade, os efeitos sist√™micos do Adalimumabe em uma crian√ßa lactente s√£o improv√°veis. Os benef√≠cios para o desenvolvimento e para a sa√ļde provenientes da amamenta√ß√£o devem ser considerados juntamente √† necessidade cl√≠nica da m√£e de utilizar o Adalimumabe. Devem ser considerados tamb√©m quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a crian√ßa lactente causadas pelo Adalimumabe ou pela condi√ß√£o materna subjacente.

Insuficiência renal e hepática

Não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pr√©-cl√≠nicos n√£o revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose √ļnica, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e altera√ß√Ķes na fertilidade

Não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do Adalimumabe sobre a fertilidade.

N√£o foram observados efeitos clastog√™nicos ou mutag√™nicos do Adalimumabe nos testes em micron√ļcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com¬†Salmonella¬†e¬†Escherichia coli.

Rea√ß√Ķes adversas nos estudos cl√≠nicos

Adalimumabe foi estudado em 9506 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto Adalimumabe.

Os estudos controlados envolveram 6089 pacientes recebendo Adalimumabe e 3801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A propor√ß√£o de pacientes que interrompeu o tratamento devido a rea√ß√Ķes adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos cl√≠nicos de Adalimumabe, foi de 5,9% para os pacientes tratados com Adalimumabe, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com Adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As rea√ß√Ķes adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Adalimumabe em estudos cl√≠nicos s√£o apresentadas a seguir por √≥rg√£o de sistema e por frequ√™ncia (muito comum ‚Č•1/10; comum ‚Č•1/100 a <1/10; incomum ‚Č•1/1.000 a <1/100; raro ‚Č•1/10.000 a <1/1.000).

Infesta√ß√Ķes e infec√ß√Ķes*

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): infec√ß√Ķes no trato respirat√≥rio (incluindo infec√ß√Ķes do trato respirat√≥rio inferior e superior, pneumonia,¬†sinusite,¬†faringite, nasofaringite e pneumonia por¬†herpes¬†viral).
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): infec√ß√Ķes sist√™micas (incluindo sepse, candid√≠ase e influenza), infec√ß√Ķes intestinais (incluindo¬†gastroenterite¬†viral), infec√ß√Ķes de pele e tecidos moles (incluindo paron√≠quia,¬†celulite,¬†impetigo, fasci√≠te necrosante e herpes zoster), infec√ß√Ķes de ouvido, infec√ß√Ķes orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infec√ß√£o dent√°ria), infec√ß√Ķes do trato reprodutivo (incluindo infec√ß√£o vulvo vaginal mic√≥tica), infec√ß√£o do trato urin√°rio (incluindo pielonefrite), infec√ß√Ķes f√ļngicas e infec√ß√Ķes articulares.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): infec√ß√Ķes oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infec√ß√£o por complexo Mycobacterium avium), infec√ß√Ķes neurol√≥gicas (incluindo¬†meningite viral), infec√ß√Ķes dos olhos e infec√ß√Ķes bacterianas.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): neoplasia benigna, c√Ęncer de pele n√£o-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de c√©lulas escamosas).
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de √≥rg√£os s√≥lidos (incluindo c√Ęncer de mamas, pulmonar e¬†tireoide),¬†melanoma**.

Altera√ß√Ķes no sistema sangu√≠neo e linf√°tico*

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100):¬†p√ļrpura¬†trombocitop√™nica idiop√°tica.
  • Rea√ß√£o rara (‚Č•1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

Altera√ß√Ķes no sistema imune*

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

Altera√ß√Ķes no metabolismo e nutri√ß√£o

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): aumento de lip√≠deos.
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10):¬†hipocalemia, aumento do √°cido √ļrico, quantidade anormal de s√≥dio no sangue, hipocalcemia,¬†hiperglicemia, hipofosfatemia,¬†desidrata√ß√£o.

Altera√ß√Ķes psiqui√°tricas

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): altera√ß√Ķes de humor (incluindo¬†depress√£o),¬†ansiedade,¬†ins√īnia.

Altera√ß√Ķes no sistema nervoso*

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10):¬†dor de cabe√ßa.
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10):¬†parestesia¬†(incluindo hipoestesia), enxaqueca,compress√£o de raiz nervosa.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.
  • Rea√ß√£o rara (‚Č•1/10.000 e <1.000): esclerose m√ļltipla.

Altera√ß√Ķes visuais

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): dist√ļrbio visual,¬†conjuntivite,¬†blefarite, incha√ßo nos olhos.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): diplopia.

Altera√ß√Ķes no ouvido e labirinto

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): vertigem.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

Altera√ß√Ķes card√≠acas*

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): taquicardia.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): arritmia, insufici√™ncia card√≠aca congestiva.
  • Rea√ß√£o rara (‚Č•1/10.000 e <1.000): parada card√≠aca.

Altera√ß√Ķes vasculares

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): hematoma, hipertens√£o, rubor.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): oclus√£o arterial vascular, tromboflebite,¬†aneurisma¬†a√≥rtico.

Altera√ß√Ķes respirat√≥rias, tor√°cicas e do mediastino*

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): tosse,¬†asma, dispneia.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): doen√ßa pulmonar obstrutiva cr√īnica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

Altera√ß√Ķes gastrointestinais

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): dor abdominal, n√°usea, v√īmito.
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal,¬†dispepsia, doen√ßa do¬†refluxo gastroesof√°gico, S√≠ndrome Sicca.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100):¬†pancreatite,¬†disfagia,¬†edema¬†facial.

Altera√ß√Ķes hepatobiliares*

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): eleva√ß√£o de enzimas hep√°ticas.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100):¬†colecistite¬†e¬†colelit√≠ase, aumento da bilirrubina,¬†esteatose hep√°tica.

Altera√ß√Ķes na pele e tecido subcut√Ęneo

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10):¬†rash¬†(incluindo¬†rash¬†esfoliativo).
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): prurido,¬†urtic√°ria, contus√Ķes (incluindo p√ļrpura),¬†dermatite¬†(incluindo¬†eczema), onicoclase,¬†hiperidrose.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

Altera√ß√Ķes musculoesquel√©ticas e no tecido conjuntivo

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): dor musculoesquel√©tica.
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da¬†creatina¬†fosfoquinase sangu√≠nea).
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100):¬†rabdomi√≥lise,¬†l√ļpus eritematoso sist√™mico.

Altera√ß√Ķes urin√°rias e renais

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): hemat√ļria, insufici√™ncia renal.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): noct√ļria.

Altera√ß√Ķes no sistema reprodutor e mamas

  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100):¬†disfun√ß√£o er√©til.

Altera√ß√Ķes gerais e no local da aplica√ß√£o*

  • Rea√ß√£o muito comum (‚Č•1/10): rea√ß√£o no local da inje√ß√£o (incluindo colora√ß√£o avermelhada no local da inje√ß√£o).
  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): dor tor√°cica, edema.
  • Rea√ß√£o incomum (‚Č•1/1.000 e <1/100): inflama√ß√£o.

Exames Complementares

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): altera√ß√Ķes da coagula√ß√£o e dist√ļrbios hemorr√°gicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase l√°tica no sangue.

Ferimentos, envenenamento e complica√ß√Ķes durante procedimento

  • Rea√ß√£o comum (‚Č•1/100 e <1/10): cicatriza√ß√£o prejudicada.

* Informa√ß√Ķes adicionais podem ser encontradas em outras se√ß√Ķes desta bula como “Quais as contraindica√ß√Ķes do Adalimumabe?”, “Quais cuidados devo ter ao usar o Adalimumabe?” e “Quais as rea√ß√Ķes adversas e os efeitos colaterais do Adalimumabe?”.
** Inclui estudos abertos de extens√£o.

Uveíte

O perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa

O perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pedi√°tricos

No geral, as rea√ß√Ķes adversas em pacientes pedi√°tricos foram similares em frequ√™ncia e tipo √†s observadas em pacientes adultos.

Reação no local da injeção

Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crian√ßas, 12,9% tratados com Adalimumabe desenvolveram rea√ß√Ķes no local da inje√ß√£o (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 721% dos pacientes controle. A maioria das rea√ß√Ķes locais foi descrita como leve e n√£o levou √† descontinua√ß√£o do tratamento.

Em estudos realizados em pacientes com artrite reumatoide, uma diferença estatisticamente significante para dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observada entre Adalimumabe 40 mg/0,8 mL e Adalimumabe 40 mg/0,4 mL, representando uma redução mediana de 84% da dor no local da injeção com Adalimumabe.

Infec√ß√Ķes

Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crian√ßas, o √≠ndice de infec√ß√Ķes foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incid√™ncia de infec√ß√Ķes graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infec√ß√Ķes consistiram principalmente de nasofaringites, infec√ß√Ķes respirat√≥rias superiores e sinusites.,. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Adalimumabe depois do controle da infec√ß√£o.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crian√ßas, com Adalimumabe, infec√ß√Ķes graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infec√ß√Ķes oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por¬†Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas

Durante um estudo clínico com Adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante as fases controladas de estudos cl√≠nicos de Adalimumabe de, no m√≠nimo, 12 semanas de dura√ß√£o em pacientes adultos que utilizaram o produto Adalimumabe, outras malignidades, que n√£o linfoma e c√Ęncer de pele n√£o-melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confian√ßa de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientes-ano dentre 5291 pacientes tratados com Adalimumabe contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-ano dentre 3444 pacientes controle (a dura√ß√£o m√©dia do tratamento com Adalimumabe foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confian√ßa) de c√Ęncer de pele n√£o-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de c√Ęncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confian√ßa) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientesano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que n√£o linfomas e c√Ęncer de pele n√£o-melanoma, √© aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes por ano na por√ß√£o controlada de estudos cl√≠nicos e estudos de extens√£o abertos em andamento e conclu√≠dos. A taxa observada de c√Ęncer de pele n√£omelanoma √© de aproximadamente 9,6 por 1000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada √© de aproximadamente 1,3 por 1000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo Adalimumabe por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Autoanticorpos

Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana.

Dois dos 3989 pacientes tratados com Adalimumabe em todos os estudos cl√≠nicos para artrite reumatoide, artrite psori√°sica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais cl√≠nicos sugestivos de aparecimento de S√≠ndrome l√ļpus-s√≠mile de novo. Tais pacientes melhoraram ap√≥s a descontinua√ß√£o da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a l√ļpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pedi√°tricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em m√ļltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla h√©lice, no final da fase aberta lead-in (ap√≥s 16 semanas de Adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% (pacientes tratados concomitantemente com metotrexato) e 33,7% ( pacientes tratados com Adalimumabe) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que anteriormente apresentaram testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% (pacientes tratados com placebo) e 52,6% (pacientes tratados com Adalimumabe). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% (pacientes tratados com placebo) e 33,3% (pacientes tratados com Adalimumabe) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos anti nucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice.

Nenhum dos 202 pacientes pedi√°tricos tratados com Adalimumabe nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais cl√≠nicos sugestivos de aparecimento de S√≠ndrome l√ļpus s√≠mile de novo.

O impacto da terapia prolongada com Adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento

Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando do início de um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Adalimumabe deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg de administra√ß√£o subcut√Ęnea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psori√°sica e com a dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 04 e 104 semanas, as eleva√ß√Ķes da enzima aminotransferase (ALT) ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos tamb√©m estavam utilizando medicamentos que causam eleva√ß√Ķes de enzimas hep√°ticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a rela√ß√£o entre Adalimumabe e a eleva√ß√£o das enzimas hep√°ticas n√£o √© clara.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doen√ßa de Crohn e com a dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 4 e 52 semanas, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 01 a 52 semanas, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psor√≠ase em placas e com a dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 12 e 24 semanas, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados com Adalimumabe (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 12 e 16 semanas, as eleva√ß√Ķes da

ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial n√£o radiogr√°fico) e com a dura√ß√£o do per√≠odo controle variando entre 12 e 24 semanas, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pedi√°tricos com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada √† entesite acima de 6 anos, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores eleva√ß√Ķes de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metotrexato.N√£o houve eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 no estudo controlado Fase III com Adalimumabe em pacientes pedi√°tricos com artrite idiop√°tica juvenil de 02 a0 4 anos.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pedi√°tricos com doen√ßa de Crohn, avaliou a seguran√ßa e efic√°cia em dois regimes manuten√ß√£o de dose para dois diferentes pesos corporais ap√≥s uma terapia com dose de indu√ß√£o por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as eleva√ß√Ķes da ALT ‚Č• 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com Adalimumabe dos quais 4 receberam imunosupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com Adalimumabe (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas come√ßando na Semana 01) em pacientes com uve√≠te com uma exposi√ß√£o de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com Adalimumabe e com o controle, respectivamente, as eleva√ß√Ķes de ALT ‚Č• 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com Adalimumabe e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

Nos estudos cl√≠nicos, para todas as indica√ß√Ķes, as eleva√ß√Ķes da ALT foram assintom√°ticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas eleva√ß√Ķes foram transit√≥rias e resolvidas com a continua√ß√£o do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na p√≥s-comercializa√ß√£o, como rea√ß√Ķes hep√°ticas graves, incluindo insufici√™ncia hep√°tica, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. A rela√ß√£o causal com o tratamento de Adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina

Nos estudos em adultos com doen√ßa de Crohn, foi observada uma incid√™ncia maior de infec√ß√Ķes graves e malignidades relacionadas aos eventos adversos na combina√ß√£o de Adalimumabe e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Adalimumabe isoladamente.

Rea√ß√Ķes adversas adicionais na vigil√Ęncia p√≥s-comercializa√ß√£o ou estudos cl√≠nicos de Fase IV

Foram descritos eventos adversos durante o per√≠odo de comercializa√ß√£o de Adalimumabe. Esses eventos s√£o relatados voluntariamente por popula√ß√Ķes de tamanho incerto, portanto, n√£o √© poss√≠vel estimar com confian√ßa a sua frequ√™ncia ou estabelecer uma rela√ß√£o causal √† exposi√ß√£o de Adalimumabe.

  • Infec√ß√Ķes e infesta√ß√Ķes:¬†diverticulite.
  • Neoplasias benignas, malignas e inespec√≠ficas (incluindo cistos e p√≥lipos)*: linfoma hepatoespl√™nico de c√©lulas T, leucemia, carcinoma de c√©lulas de Merkel (carcinoma neuroend√≥crino cut√Ęneo).
  • Altera√ß√Ķes do sistema imune*:¬†anafilaxia,¬†sarcoidose.
  • Altera√ß√Ķes do sistema nervoso*: doen√ßas desmielinizantes (ex.: neurite √≥ptica, S√≠ndrome de Guillain-Barr√©),¬†acidente vascular cerebral.
  • Altera√ß√Ķes respirat√≥rias, tor√°cicas e mediastinais: embolismo pulmonar,¬†derrame pleural, fibrose pulmonar.
  • Altera√ß√Ķes gastrointestinais*: perfura√ß√£o intestinal.
  • Altera√ß√Ķes hepatobiliares*: reativa√ß√£o da hepatite B, insufici√™ncia hep√°tica,¬†hepatite.
  • Altera√ß√Ķes da pele e do tecido subcut√Ęneo: vasculite cut√Ęnea, S√≠ndrome de Stevens-Johnson,¬†angioedema, novo aparecimento ou piora da psor√≠ase (incluindo psor√≠ase pustular palmoplantar); eritema multiforme,¬†alopecia, rea√ß√£o cut√Ęnea liquenoide**.
  • Altera√ß√Ķes musculoesquel√©ticas ou do tecido conectivo: S√≠ndrome l√ļpus-s√≠mile.
  • Altera√ß√Ķes card√≠acas:¬†infarto¬†do mioc√°rdio.
  • Altera√ß√Ķes gerais e condi√ß√Ķes do local da administra√ß√£o: pirexia

* Informa√ß√Ķes adicionais podem ser encontradas em outras se√ß√Ķes desta bula como “Quais as contraindica√ß√Ķes do Adalimumabe?”, “Quais cuidados devo ter ao usar o Adalimumabe?” e “Quais as rea√ß√Ķes adversas e os efeitos colaterais do Adalimumabe?”..
**Ocorre em pacientes recebendo bloqueador de TNF, incluindo Adalimumabe.

Aten√ß√£o: este produto √© um medicamento que possui nova indica√ß√£o terap√™utica no pa√≠s e, embora as pesquisas tenham indicado efic√°cia e seguran√ßa aceit√°veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis√≠veis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notifica√ß√Ķes em Vigil√Ęncia Sanit√°ria ‚Äď NOTIVISA, dispon√≠vel em dispon√≠vel em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigil√Ęncia Sanit√°ria Estadual ou Municipal.

Metotrexato

Quando Adalimumabe foi administrado a 21 pacientes sob terapia est√°vel com metotrexato, n√£o houve altera√ß√£o estatisticamente significante no perfil da concentra√ß√£o plasm√°tica de metotrexato. Em contraste, ap√≥s dose √ļnica e dose m√ļltipla, o metotrexato reduziu a depura√ß√£o aparente de Adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados n√£o sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras

N√£o foram realizados estudos formais de farmacocin√©tica entre Adalimumabe e outras subst√Ęncias. O uso concomitante de Adalimumabe com outras DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) n√£o √© recomendado. Vacinas vivas n√£o devem ser administradas concomitantemente a Adalimumabe. Nos estudos cl√≠nicos, n√£o foram observadas intera√ß√Ķes quando Adalimumabe foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina,¬†hidroxicloroquina,¬†leflunomida¬†e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti inflamat√≥rios n√£o esteroidais ou analg√©sicos.

Interação com testes laboratoriais

Não são conhecidas interferências entre Adalimumabe e testes laboratoriais.

Resultados de Efic√°cia

Adultos

Artrite reumatoide

Adalimumabe foi avaliado em mais de 3000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança de Adalimumabe foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.1-5 A dor no local da injeção de Adalimumabe 40 mg/0,4 mL em comparação com Adalimumabe 40mg/0,8 mL foi avaliada em dois estudos randomizados, ativos, controlados, simples cego, com dois períodos de crossover.

O estudo I (ARMADA)1¬†avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doen√ßa (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25¬†mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articula√ß√Ķes edemaciadas ‚Č• 6 e articula√ß√Ķes doloridas ‚Č• 9 e com AR diagnosticada de acordo com o crit√©rio ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80 mg de Adalimumabe a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcut√Ęnea (SC).

O estudo II (DE011)2¬†avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injet√°vel, d¬†penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articula√ß√Ķes edemaciadas ‚Č• 10 e articula√ß√Ķes doloridas ‚Č• 12 e tamb√©m diagnosticados de acordo com o crit√©rio ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, Adalimumabe 20 mg + placebo semanal, Adalimumabe 40 mg + placebo semanal, Adalimumabe 20 mg + placebo a cada 2 semanas, Adalimumabe 40 mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcut√Ęnea (SC). A dura√ß√£o do estudo foi de 26 semanas.

O estudo III (DE019)3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III n√£o apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos: inje√ß√Ķes de placebo semanalmente, inje√ß√Ķes de Adalimumabe 20 mg semanalmente e inje√ß√Ķes de Adalimumabe 40 mg /0,8 mL40 mg a cada duas semanas + placebo nas semanas alternadas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A dura√ß√£o do estudo foi de 52 semanas. Ap√≥s este per√≠odo, os pacientes puderam entrar em um per√≠odo de extens√£o aberto no qual avaliou-se o uso de Adalimumabe 40 mg/metotrexato a cada 2 semanas, por via SC, por at√© 10 anos.6

O estudo IV (STAR)4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem Adalimumabe 40 mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.

O estudo V (PREMIER)5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de Adalimumabe 40 mg + metotrexato a cada 2 semanas, Adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas e monoterapia com metotrexato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC. Após a conclusão das primeiras 104 semanas de tratamento, 497 pacientes foram inscritos em uma fase de extensão aberta, na qual 40 mg de Adalimumabe foram administrados a cada 15 dias por até 10 anos.

Os estudos VI e VII avaliou, cada um, 60 pacientes com artrite reumat√≥ide moderada a grave ativa com idade ‚Č• 18 anos. Os pacientes inscritos ou eram usu√°rios atuais de Adalimumabe 40 mg/0,8 mL e avaliaram sua dor m√©dia no local da inje√ß√£o em pelo menos 3 cm (em uma 0-10 cm VAS) ou que nunca haviam se tratado com biol√≥gicos mas que haviam come√ßado Adalimumabe 40 mg / 0,8 ml. Os pacientes foram randomizados para receber uma dose √ļnica de Adalimumabe 40 mg/0,8 mL ou Adalimumabe 40 mg/0,4 mL, seguido por uma inje√ß√£o √ļnica do tratamento oposto no momento de sua pr√≥xima dose.

Os resultados dos estudos I-V foram expressados em porcentagem de pacientes com melhora na artrite reumatóide usando o criterio ACR de resposta.

As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American Collegge of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho co-primária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.

Os principais resultados de efic√°cia destes estudos s√£o apresentados a seguir.

Respostas ACR:

Tabela A: Respostas ACR nos estudos clínicos controlados por placebo (porcentagem de pacientes)1-3

Respostas Estudo Ia*1 Estudo IIa*2 Estudo IIIa*3
Placebo
+ MTXc
N=60
Adalimumabeb + MTXc
N=63
Placebo
N=110
Adalimumabeb
N=113
Placebo + MTXc
N=200
Adalimumabeb + MTXc
N=207
ACR 20
6 meses 13,3% 65,1% 19,1% 46% 29,5% 63,3%
12 meses ND ND ND ND 24% 58,9%
ACR 50
6 meses 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%
12 meses ND ND ND ND 9,5% 41,5%
ACR 70
6 meses 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%
12 meses ND ND ND ND 4,5% 23,2%

a Estudo I = 24 semanas, Estudo II = 26 semanas, Estudo III = 24 e 52 semanas.
b 40mg de Adalimumabe a cada 2 semanas.
c MTX= metotrexato.
*p<0,01, Adalimumabe versus placebo.
ND = Não disponível.

No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com Adalimumabe foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p<0,001).4

Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos crit√©rios de resposta ACR [n√ļmero de articula√ß√Ķes dolorosas, n√ļmero de articula√ß√Ķes edemaciadas, avalia√ß√Ķes da atividade da doen√ßa e da dor pelo m√©dico, avalia√ß√Ķes da atividade da doen√ßa e da dor pelo paciente, escores do √≠ndice de incapacidade (HAQ ‚ÄstHealth Assessment Questionnaire) e valores de PCR (prote√≠na C reativa) em mg/dl] melhoraram em 241,3,4 ou 26 semanas2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.3

Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III.114/207 pacientes continuaram com Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.6

Nos estudos I-V, os pacientes tratados com Adalimumabe atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.1-5

No estudo V, o tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais r√°pidas do que as monoterapias com Adalimumabe ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela B).

Tabela B: Respostas ACR no estudo V.5

Respostas MTX
N=257
Adalimumabe
N=274
Adalimumabe + MTX
N=268
pa pb pc
ACR 20
Semana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043
Semana 104 56% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140
ACR 50
Semana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317
Semana 104 42,8% 36,9% 59% <0,001 <0,001 0,162
ACR 70
Semana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656
Semana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864

a Valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
b Valor de p da comparação entre monoterapia com Adalimumabe e tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
c Valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Adalimumabe (teste U de Mann-Whitney).

Na fase de extensão aberta do estudo V(PREMIER)5 de AR, as taxas de resposta ACR foram mantidas quando seguidas por até 10 anos. Dos 542 pacientes que foram randomizados para o tratamento com Adalimumabe 40 mg a cada 15 dias, 170 pacientes continuaram com o tratamento com Adalimumabe 40 mg a cada 15 dias por 10 anos. Dentre esses, 154 pacientes (90,6%) apresentaram resposta ACR 20; 127 pacientes (74,7%) tiveram resposta ACR50; e 102 pacientes (60,0%) apresentaram resposta ACR 70.

Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 РCRP <2,6), comparados a 20,6% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com Adalimumabe. O tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e Adalimumabe (ambos p<0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide recentemente diagnosticada de moderada a grave intensidade. Dos 342 pacientes originalmente randomizados para a terapia com Adalimumabe ou a terapia combinada de Adalimumabe com metotrexato que entraram no estudo de extensão aberto, 171 pacientes completaram 10 anos de tratamento com Adalimumabe. Dentre esses, 109 pacientes (63,7%) foram reportador por apresentar remissão aos 10 anos de tratamento.

Progress√£o radiogr√°fica:

No estudo III, no qual os pacientes tratados com Adalimumabe apresentaram uma duração média da artrite reumatoide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de estreitamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com Adalimumabe e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela C).3

Tabela C: Mudanças médias nos escores de Sharp em 12 meses (estudo III)3

Placebo + MTX Adalimumabe + MTX 40 mg SC a cada 2 semanas IC 95% P
Escore de Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001
Escore de eros√£o 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001
Escore de estreitamento dos espaços articulares 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

MTX = metotrexato.
IC = Intervalo de confiança.

Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantido por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.6

No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela D.

Tabela D: Mudanças médias nos escores de Sharp na semana 52 (estudo V)5

Respostas MTX
N=257
(IC 95)
Adalimumabe
N=274
(IC 95)
Adalimumabe + MTX
N=268
(IC 95)
pa pb pc
Escore total de Sharp 5,7(4,2-7,3) 3,0(1,7-4,3) 1,3(0,5-2,1) <0,001 0,002 <0,001
Escore de eros√£o 3,7(2,7-4,7) 1,7(1,0-2,4) 0,8(0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
Escore de estreitamento dos espaços articulares 2,0(1,2-2,8) 1,3(0,5-2,1) 0,5(0-1,0) <0,001 0,0037 0,151

a Valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
b Valor de p da comparação entre monoterapia com Adalimumabe e tratamento combinado de Adalimumabe com metotrexato (teste U de Mann-Whitney).
c Valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com Adalimumabe (teste U de Mann-Whitney).
MTX = metotrexato.
IC = Intervalo de confiança.

Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de Adalimumabe mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com Adalimumabe (50,7%, p<0,002, e 44,5%, p<0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p<0,001).5

Na extens√£o aberta do estudo V(PREMIER)5¬†de AR, a varia√ß√£o m√©dia da linha de base no Ano 10 na Pontua√ß√£o Total Sharp modificada foi de 10,8; 9,2 e 3,9 em pacientes originalmente randomizados para monoterapia com metotrexato, Adalimumabe em monoterapia e terapia combinada com Adalimumabe e metotrexato, respectivamente. As propor√ß√Ķes correspondentes de pacientes sem progress√£o radiogr√°fica foram 31,3%, 23,7% e 36,7%, respectivamente.

Qualidade de vida e função física:

Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de Adalimumabe, com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho co-primária no estudo III. Todos os grupos tratados com Adalimumabe apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com Adalimumabe e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com Adalimumabe e metotrexato (p < 0,001).1-4

Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5

No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.3

Dentre os 250 pacientes que completaram o estudo de extensão aberto, as melhorias na função física foram mantidas durante 10 anos de tratamento.

Dor no local da injeção:

Para os estudos VI e VII, uma diferença estatisticamente significativa para a dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observado entre Adalimumabe 40 mg/0,8 mL e Adalimumabe AC40 mg/0,4 mL (média VAS de 3,7 cm contra 1,2 cm, escala de 0 -10 cm, p <0,001). Isto representou uma redução média de 84% na dor no local da injeção.

Artrite Psori√°sica

Adalimumabe 40 mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas.8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.9,10

As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela E).

Tabela E: Respostas ACR nos estudos controlados por placebo de Adalimumabe para artrite psori√°sica7

Respostas Estudo I7 Estudo II8
Placebo
N=162
Adalimumabe
N=151
Placebo
N=49
Adalimumabe
N=51
ACR 20
Semana 12 14% 58%* 16% 39%**
Semana 24 15% 57%* ND ND
ACR 50
Semana 12 4% 36%* 2% 25%*
Semana 24 6% 39%* ND ND
ACR 70
Semana 12 1% 20%* 0% 14%**
Semana 24 1% 23%* ND ND

ND = não disponível.
*p<0,001 para todas as compara√ß√Ķes entre Adalimumabe e placebo.
**p<0,05 para todas as compara√ß√Ķes entre Adalimumabe e placebo.

As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 136 semanas.9

As mudan√ßas radiogr√°ficas tamb√©m foram avaliadas nos estudos de artrite psori√°sica. Radiografias de m√£os, punhos e p√©s foram obtidas no in√≠cio do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I)7¬†e semana 48 (fase aberta).10¬†Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articula√ß√Ķes interfalangianas distais, foi usado para medir a progress√£o radiogr√°fica. Adalimumabe reduziu a taxa de progress√£o do dano articular perif√©rico, quando comparado com o placebo (mudan√ßa m√©dia do mTSS = 0,8 ¬Ī 2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1¬Ī 1,95 no grupo tratado com Adalimumabe na semana 48, p < 0,001).9,10¬†Nos pacientes tratados com Adalimumabe sem progress√£o radiogr√°fica do in√≠cio do estudo at√© a semana 48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar aus√™ncia de progress√£o por at√© 144 semanas de tratamento.9,10

Os pacientes tratados com Adalimumabe demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24.7 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.9

Espondilite Anquilosante

Adalimumabe 40 mg SC a cada duas semanas foi avaliado em dois estudos duplocegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.11-13 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas.14

No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com Adalimumabe, quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas (Tabela F).11

Tabela F: Respostas de eficácia em estudos controlados por placebo de Adalimumabe para espondilite anquilosante 11

Resposta Adalimumabe
N=208*
Placebo
N=107
ASAS 20a
Semana 2 42%* 16%
Semana 12 58%* 21%
Semana 24 51%* 19%
ASAS 50
Semana 2 16%* 3%
Semana 12 38%* 10%
Semana 24 35%* 11%
ASAS 70
Semana 2 7%** 0%
Semana 12 23%* 5%
Semana 24 24%* 8%
BASDAI 50b
Semana 2 20%* 4%
Semana 12 45%* 16%
Semana 24 42%* 15%

*, ** Estatisticamente significante, com p<0,001, <0,001 para todas as compara√ß√Ķes entre Adalimumabe e placebo, nas semanas 2, 12 e 24.

A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos.14

Pacientes tratados com Adalimumabe apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,15¬†e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL ‚Äď Question√°rio de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na semana 24.16

Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa.12,13

Espondiloartrite Axial Não Radiográfica (Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA)

A segurança e eficácia de Adalimumabe foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo cego controlados por placebo, em pacientes com espondiloartrite axial não-radiográfica (nr-axSpA). O estudo nr-axSpA I avaliou pacientes com nr-axSpA ativa. O estudo nraxSpA II foi um estudo de descontinuação de tratamento em pacientes com nr-axSpA ativa que atingiram a remissão durante o tratamento aberto com Adalimumabe.

Estudo n-axSpA I:

No estudo nr-axSpA I, Adalimumabe 40 mg a cada duas semanas foi avaliado em 185 pacientes por 12 semanas, em um estudo randomizado, duplo cego, placebo-controlado, em pacientes com nr-axSpA ativa[m√©dia basal da atividade da doen√ßa (BASDAI ‚Äď Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) de 6,4 para pacientes tratados com Adalimumabe e 6,5 para pacientes recebendo placebo] que responderam inadequadamente ou que s√£o intolerantes¬†a ‚Č• 1 AINEs, ou que apresentam contraindica√ß√£o a AINES. Os pacientes inclu√≠dos foram classificados de acordo com o crit√©rio ASAS de EpA axial, excluindo pacientes que satisfizeram os crit√©rios de New York modificados para espondilite anquilosante e aqueles com psor√≠ase ou artrite psori√°sica. O objetivo prim√°rio foi a porcentagem de pacientes que alcan√ßaram o crit√©rio de resposta ASAS40 na semana 12.17

Trinta e tr√™s (18%) dos pacientes foram tratados concomitantemente com drogas modificadoras do curso da doen√ßa (DMARDs), e 146 (79%) dos pacientes, com AINEs no baseline. O per√≠odo duplocego foi seguido de uma fase de extens√£o aberta, no qual, os pacientes receberam Adalimumabe 40mg, por via subcut√Ęnea, a cada duas semanas por 144 semanas adicionais. A semana 12 mostrou uma melhora estatisticamente significante dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativaem pacientes tratados com Adalimumabe comparado com placebo tanto na popula√ß√£o geral quanto em pacientes com Resson√Ęncia nuclear magn√©tica (RNM) positivo ou PCR elevada (Tabelas G e H). Vari√°veis que demonstram uma redu√ß√£o dos sinais e sintomas da nraxSpA ativaforam sustentadas ou continuaram a melhorar na semana 24 e na Semana 68 e foram mantidas at√© a Semana 156 (Tabelas G e H).17-19

Tabela G: Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de Adalimumabe18, 19

Duplo-cego – Resposta na semana 12 Placebo
N=94
Adalimumabe
N=91
ASASa 40 15% 36%***
ASAS 20 31% 52%**
ASAS 5/6 6% 31%***
ASAS Remiss√£o Parcial 5% 16%*
BASDAIb 50 15% 35%**
ASDASc,d,e -0,3 -1.0***
ASDAS Doença Inativa 4% 24%***
SF-36 PCSd, f 2,0k 5,5**
HAQ-Sd,g -0,1 -0,3*
PCR-usd,h,i -0,3 -4,7***
SPARCCj¬†RNM articula√ß√Ķes sacroil√≠acasd,k -0,6 -3,2**
SPARCC RNM colunad, l -0,2 -1,8**

a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites.
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante.
d Alteração média do baseline.
e n=91 no placebo e n=87 para Adalimumabe.
f Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico.
g Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias.
h Proteína C-Reativa ultra-sensível(mg/L).
i n = 73 no placebo e n=70 para Adalimumabe.
j Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.
k n = 84 no placebo e para Adalimumabe.
l n = 82 no placebo e n = 85 para Adalimumabe.
m n = 93.
*** Valor p < 0,001.
** Valor p < 0,01.
* Valor p < 0,05.
# Análises NRI para todos os endpoints categóricos, análise LOCF para HAQ-S e PCR-us e análise de casos observados para SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela H: Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de Adalimumabe para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado)#17,19

Duplo-cego- Resposta na semana 12 Placebo
N=73
Adalimumabe
N=69
ASASa 40 14% 41%***
ASAS 20 32% 59%***
ASAS 5/6 8% 35%***
ASAS Remiss√£o Parcial 5% 19%*
BASDAIb 50 14% 39%***
ASDASc,d,e -0,3 -1,2***
ASDAS Doença Inativa 4% 29%***
SF-36 PCSd,f 2,3l 6,9***
HAQ-Sd,g -0,1 -0,3**
PCR-usd,h, i -0,8 -6,5***
SPARCCj¬†RNM articula√ß√Ķes sacroil√≠acasdk -0,9 -4,3**
SPARCC RNM colunad,l -0,5 -2,3**

a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites.
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante.
d Alteração média do baseline.
e n=72 no placebo e n=66 para Adalimumabe.
f Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico.
g Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias.
h Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L).
i n = 54 no placebo e n=50 para Adalimumabe.
j = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.
k n = 64 no placebo e para Adalimumabe.
l n = 62 no placebo e n = 65 para Adalimumabe.
m n=72.
*** valor p < 0,001.
** valor p < 0,01.
* valor p < 0,05.
# Análises NRI para todos os endpoints categóricos e análise de casos observados para HAQ-S, PCR-us, SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela I: Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de Adalimumabe18,19

Endpoint Semana 24
N=171
Semana 68
N=145
Semana 156
N=122
ASASa 40 89 (52,0%) 97 (66,9%) 81 (66,4%)
ASAS 20 117 (68,4%) 116 (80,0%) 101 (82,8%)
ASAS 5/6 74 (43,3%) 72 (49,7%) 58 (47,5%)
ASAS remiss√£o parcial 45 (26,5%)g 53 (36,6%) 52 (43,3%)
BASDAIb 50 86 (50,3%) 93 (64,8%) 85 (69,7%)
ASDASc,d -1,5j -1,8k -1,7l
ASDAS Doença Inativa 60(35,3%)h 69 (47,6%) 55 (45,8%)i
SF-36 PCSd,e 7,2m 9,6n 10,5o
HAQ-Sd,f -0,39 -0,47 -0,48
hs-CRPd,g -4,6p -4,1q -3.3r

a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites.
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante.
d Alteração média do baseline.
e Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico.
f Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias.
g Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L).
h n = 170.
i n = 120.
j n = 163.
k n = 140.
l n = 118.
m n = 177.
n n = 151, semana 52.
o n 121.
p n = 131.
q n = 112.
r n = 97.
# Análise dos casos observados.

Tabela J: Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de Adalimumabe para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado)18,19

Endpoint Semana 24
N=133
Semana 68
N=111
Semana 156 N=97
ASASa 40 70 (52,6%) 78 (69,6%) 67 (69,1%)
ASAS 20 96 (72,2%) 94 (83,9%) 83 (85,9%)
ASAS 5/6 61 (46,6%) 63 (56,3%) 49 (50,5%)
ASAS Remiss√£o Parcial 37 (27,8%) 45 (40,2%) 45 (46,9%)
BASDAIb 50 68 (51,1%) 75 (67,0%) 70 (72,2%)
ASDASc,d -1,6i -1,9j -1,9k
ASDAS Doença Inativa 48 (36,1%) 54 (48,2%) 45 (47,4%)l
SF-36 PCSd,e 7,7m 10,5n 11,5o
HAQ-Sd,f -0,39 -0,48 -0,50
hs-CRPd,g -6,0p -5,9q -4,2r

a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites.
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante.
d Alteração média do baseline.
e Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico.
f Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias.
g Proteína C-Reativa ultra-sensível (mg/L).
h n = 96.
i n = 129.
j n = 110.
k n = 93.
l n = 95.
m n = 138.
n n = 116, semana 52.
o n = 96 p = n = 97.
q n = 83.
r n = 75.
# Análise dos casos observados.

Inibição da inflamação:

Foram mantidas melhoras significantes dos sinais da inflama√ß√£o como medidos pelo hs-CRP e MRI para as articula√ß√Ķes sacroil√≠acas e a coluna em pacientes tratados com Adalimumabe durante a Semana 156 e Semana 104, respectivamente. SPARCC MRI para articula√ß√Ķes sacroil√≠acas estavam dispon√≠veis para 131 pacientes e SPARCCC MRI para coluna estavam dispon√≠veis para 130 pacientes com uma altera√ß√£o m√©dia do baseline de -3,8 e -1,4, respectivamente, na Semana 104.

Qualidade de vida e capacidade física:

A qualidade de vida relacionada com a sa√ļde e a capacidade f√≠sica foram avaliadas atrav√©s dos question√°rios HAQ-S e SF-36. Adalimumabe mostrou uma melhora estatisticamente significativa na nota total do HAQ-S e na pontua√ß√£o do componente f√≠sico do SF-36 (PCS) do in√≠cio at√© a semana 12 comparados com o placebo. Os resultados para SF-36 (PCS) e HAQ-S foram sustentados durante as Semanas 52, 68 e 156, respectivamente.17-19

Estudo nr-axSpA II:

673 pacientes com nr-axSpA ativa (atividade m√©dia base da doen√ßa [BASDAI] foi de 7,0) os quais tiveram uma resposta inadequada a ‚Č• 2 AINEs ou uma intoler√Ęncia ou contraindica√ß√£o para os AINEs inclu√≠dos no per√≠odo de estudo aberto nr-axSpA II durante o qual receberam Adalimumabe 40 mg a cada duas semanas durante 28 semanas. Esses pacientes tamb√©m apresentaram evid√™ncia objetiva de inflama√ß√£o nas articula√ß√Ķes sacroil√≠acas ou coluna vertebral na resson√Ęncia magn√©tica ou eleva√ß√£o da PCR (prote√≠na C reativa). Os pacientes que alcan√ßaram remiss√£o sustentada durante pelo menos 12 semanas (N = 305) (ASDAS <1,3 nas semanas 16, 20, 24 e 28) durante o per√≠odo aberto foram ent√£o aleatorizados para receberem tratamento continuado com Adalimumabe 40 mg a cada duas semanas (N = 152) ou placebo (N = 153) por um per√≠odo adicional de 40 semanas em um per√≠odo duplo-cego, controlado por placebo (dura√ß√£o total do estudo de 68 semanas). Pacientes que apresentaram¬†flare¬†da doen√ßa durante o per√≠odo duplo-cego foram autorizados a terapia de resgate Adalimumabe 40 mg por pelo menos 12 semanas.

O desfecho prim√°rio de efic√°cia foi √† propor√ß√£o de pacientes sem agravamento na Semana 68 do estudo. O agravamento foi definido como ASDAS ‚Č• 2,1 em duas visitas consecutivas com quatro semanas de intervalo. Uma propor√ß√£o maior de pacientes em uso de Adalimumabe n√£o apresentou agravamento da doen√ßa durante o per√≠odo duplo-cego, quando comparados com os que receberam placebo (70,4% vs. 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier Resumindo o Tempo de Remiss√£o no Estudo nr-axSpA II

Nota:¬†P = Placebo (N√ļmero em Risco (flared)); A = Adalimumabe (N√ļmero em risco (flared)).

Entre os 68 pacientes que apresentaram flare da doença no grupo alocado para descontinuação do tratamento, 65 completaram 12 semanas de terapia de resgate com Adalimumabe, dos quais 37 (56,9%) haviam recuperado a remissão (ASDAS <1,3) após 12 semanas de reinício do tratamento aberto.

Na Semana 68, os pacientes que receberam tratamento contínuo com Adalimumabe apresentaram melhora estatisticamente significativa maior dos sinais e sintomas de nr-axSpA ativa em comparação com os pacientes alocados para descontinuação do tratamento durante o período duplo-cego do estudo (Tabela K).

Tabela K: Resposta à Eficácia no Período Controlado por Placebo para o Estudo nr axSpA II

Duplo-cego – Resposta na semana 68 Placebo
N=153
Adalimumabe
N=152
ASASa,b 20 47.1% 70.4%***
ASASa,b 40 45.8% 65.8%***
ASASa Remissão Parcial 26.8% 42.1%**
ASDASc Doença Inativa 33.3% 57.2%***
Agravamento Parciald 64.1% 40.8%***

a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites.
b Baseline é definida como baseline aberta quando os pacientes tem doença ativa. A linha is defined as open label baseline when patients have active disease.
c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante.
d¬†Agravamento Parcial √© definido com ASDAS ‚Č• 1.3 a < 2.1 em 2 visitas consecutivas.
*** Valor p < 0.001.
** Valor p < 0.01.

Doença de Crohn

A seguran√ßa e a efic√°cia de Adalimumabe foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doen√ßa de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn‚Äôs Disease Activity Index (CDAI) ‚Č• 220 e ‚ȧ 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses est√°veis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.

A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I20 de DC (M02-403) e Estudo II21 de DC (M04-691). No Estudo I20 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de Adalimumabe na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II21 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg Adalimumabe na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.

Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de Adalimumabe alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I20 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II21 de DC) РTabela L.

Tabela L: Indução de Remissão e Resposta Clínica nos Estudos I20 e II21 de DC (Porcentagem de Pacientes)

Estudo I de DC Estudo II de DC
Placebo
N=74
Adalimumabe 160/80 mg
N=76
Placebo
N=166
Adalimumabe 160/80 mg
N=159
Semana 4
Remissão Clínica 12% 36%* 7% 21%*
Resposta Cl√≠nica (CDAI ‚Č• 70) 34% 58%** 34% 52%**

Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial.
* p < 0.001.
** p < 0.01.

A manuten√ß√£o da remiss√£o cl√≠nica foi avaliada no Estudo III22¬†de DC (M02-404). No Estudo III22¬†de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de Adalimumabe na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma dura√ß√£o total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clinica (CR-70 = diminui√ß√£o do CDAI ‚Č• 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta cl√≠nica na semana 4.

No Estudo III22 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela M. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Tabela M: Manutenção de Remissão e Resposta Clínica no Estudo III22 de DC (Porcentagem de Pacientes)

Placebo 40 mg Adalimumabe em semanas alternadas 40 mg Adalimumabe semanal
Semana 26 N=170 N=172 N=157
Remissão Clínica 17% 40%* 47%*
Resposta Cl√≠nica (CDAI ‚Č• 70) 28% 54%* 56%*
Semana 56 N=170 N=172 N=157
Remissão Clínica 12% 36%* 41%*
Resposta Cl√≠nica (CDAI ‚Č• 70) 18% 43%* 49%*

Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial.
* p < 0.001 para Adalimumabe vs placebo.

Nos Estudos I20 e II21 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para Adalimumabe 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento Adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significante de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 5623.

No Estudo I20, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II21 e III22 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com Adalimumabe.

Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica. A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente.

Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas tanto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de Adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significativamente maior em pacientes tratados com Adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com Adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.

Um estudo endoscópico (M05-769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de Adalimumabe na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com Adalimumabe tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com Adalimumabe na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p < 0,001)24.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa

A seguran√ßa e efic√°cia de m√ļltiplas doses de Adalimumabe foi testada em pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de¬†endoscopia¬†de 2 a 3 pontos) em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo controlados. Os pacientes tinham de ter um diagn√≥stico de colite ulcerativa por mais de 90 dias, confirmado por endoscopia. Eles tinham de ter a doen√ßa ativa apesar do tratamento com pelo menos um dos seguintes corticosteroides orais ou imunossupressores:¬†prednisona, azatioprina ou 6 – mercaptopurina . Os pacientes foram exclu√≠dos da participa√ß√£o nos estudos se eles tinham uma hist√≥ria de colectomia subtotal com ileostomia ou proctocolectomia com reservat√≥rio ileal e anastomose ileoanal, bolsa de Koch ou ileostomia para retocolite ulcerativa ou se estava planejando uma cirurgia intestinal, ou se eles tinham um diagn√≥stico vigente de colite fulminante e / ou megac√≥lon t√≥xico, colite indeterminada, ou doen√ßa de Crohn , se sua doen√ßa estava limitada ao reto (proctite ulcerativa), ou se eles estavam recebendo nutri√ß√£o parenteral.

Pacientes com¬†Clostridium difficile¬†positivo no exame de fezes, infec√ß√Ķes que requerem tratamento intravenoso , que tinha um hist√≥rico de malignidade tratada com sucesso diferente de carcinoma cut√Ęneo de celulas escamosas n√£o metast√°ticas ou basocelular e/ou carcinoma localizado no colo do √ļtero , ou uma hist√≥ria de listeria, histoplasmose, infec√ß√£o cr√īnica ou ativa da hepatite B, v√≠rus da imunodefici√™ncia humana, s√≠ndrome da imunodefici√™ncia, doen√ßas desmielinizantes do sistema nervoso central, ou tuberculose n√£o tratada (TB) tamb√©m foram exclu√≠dos , bem como os pacientes cuja endoscopia mostrou evid√™ncias de displasia ou malignidade. No estudo UC-I25, 390 pacientes que nunca foram tratados com antagonistas de TNF foram randomizados para receber: placebo nas semanas 0 e 2 ou 160 mg de Adalimumabe na semana 0 seguido por 80 mg na semana 2, ou 80 mg Adalimumabe na semana 0 seguindo por 40 mg na semana 2. Depois da semana 2, pacientes que receberam Adalimumabe nas semanas anteriores, receberam 40 mg de Adalimumabe a cada 14 dias. A remiss√£o cl√≠nica (definida como escore Mayo‚ȧ 2 sem subtotal > 1) foi avaliada na semana 8.

No estudo UC-II26, 248 pacientes receberam 160 mg de Adalimumabe na semana 0, 80 mg na semana 2 e 40 mg a cada 14 dias nas semanas seguintes, e, 246 pacientes receberam placebo. Os resultados clínicos foram avaliados para indução de remissão na semana 8 e para manutenção da remissão na semana 52.

Indivíduos induzidos com 160/80 mg de Adalimumabe atingiram a remissão clínica versus o placebo na semana 8 em porcentagens estatistica e significativamente maiores no estudo UC-I (18% vs 9%, respectivamente, p=0.031) e no estudo UC-II (17% vs 9%, respectivamente, p=0,019). No estudo UC-II, entre os tratados com Adalimumabe que estavam em remissão na semana 8, 21/41 (51%) estavam em remissão na semana 52. Os resultados do estudo UC-II são apresentados na Tabela N tanto para população total quanto para pacientes que tinham respondido na semana 8 de tratamento por escore total Mayo.

Tabela N: Resposta, Remissão e Cicatrização de mucosa no estudo UC-II (Percentual de pacientes)

Placebo 40 mg de Adalimumabe em semanas alternadas, no geral 40 mg de Adalimumabe em semanas alternadas, Responsivos na Semana 8
Semana 52 N=246 N=248 N=125
Resposta Clínica 18% 30%* 47%
Remissão Clínica 9% 17%* 29%
Cicatrização de Mucosa 15% 25,0%* 41%
Remiss√£o sem esteroides para ‚Č• 90 diasa 6%
(N=140)
13%*
(N=150)
20,0%
Semana 8 e 52 N=246 N=248 N=125
Resposta sustentada 12% 24%*
Remiss√£o sustentada 4% 8%*
Cicatrização da mucosa sustentada 11% 19%*

Remiss√£o Cl√≠nica definida como escore Mayo ‚ȧ 2 na aus√™ncia de subescore > 1.
Resposta cl√≠nica definida como diminui√ß√£o do valor basal no escore Mayo ‚Č• 3 pontos e ‚Č• 30% al√©m de um decr√©scimo no subescore de sangramento retal [SSR] ‚Č• 1 ou um SSR absoluto de 0 ou 1.
*p< 0,05 para Adalimumabe vs. Placebo em comparação pareada de proporção.
**p< 0,001 para Adalimumabe vs. Placebo em comparação pareada de proporção.
a Daqueles que recebiam corticosteroides no início do tratamento.

Aproximadamente 40% dos pacientes do estudo UC-II apresentaram falha da terapia primeiro com o tratamento com anti-TNF infliximabe. A eficácia de Adalimumabe nestes pacientes foi reduzida, quando comparada com os pacientes que não tiveram um tratamento prévio com antiTNF. Entre estes pacientes que haviam falhado no tratamento previo com anti-TNF, a remissão foi alcançada na semana 52 por 3% no grupo placebo e 10% no grupo com Adalimumabe.

Os pacientes dos estudos UC-I e UC-II tiveram a opção de continuar um estudo aberto de extensão de longo prazo (UC-III). Após três anos de tratamento com Adalimumabe, 74% (268/360) continuaram em remissão clínica por escore parcial Mayo.

Qualidade de Vida:

No estudo UC-II, uma melhora maior na nota total do questionário de doença específica para doença inflamatória intestinal (IBDQ) foi alcançada na semana 52 em pacientes randomizados para 160/80 mg de Adalimumabe comparado com placebo (p= 0,007).

Psoríase em Placas

A seguran√ßa e efic√°cia de Adalimumabe foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psor√≠ase cr√īnica em placas (envolvimento ‚Č• 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ‚Č• 12 ou ‚Č• 10) que eram candidatos a terapia sist√™mica ou fototerapia. 73% dos pacientes envolvidos nos estudos de psor√≠ase fase I e II receberam terapia sist√™mica pr√©via ou fototerapia. A seguran√ßa e efic√°cia de Adalimumabe tamb√©m foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizado em pacientes adultos com psor√≠ase cr√īnica em placas moderada a grave com acometimento das m√£os e/ou p√©s que eram candidatos a terapia sist√™mica.27

O Estudo I28¬†de Psor√≠ase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante tr√™s per√≠odos de tratamento. No per√≠odo A, os pacientes receberam placebo ou Adalimumabe na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas come√ßando na semana 1, ap√≥s a dose inicial. Ap√≥s 16 semanas de terapia, os pacientes que alcan√ßaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontua√ß√£o PASI de pelo menos 75% em rela√ß√£o √† avalia√ß√£o inicial), entraram no per√≠odo B e receberam de forma aberta 40 mg de Adalimumabe em semanas alternadas. Os pacientes que mantiveram resposta PASI ‚Č•75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Per√≠odo A, foram novamente randomizados no Per√≠odo C para receber 40 mg Adalimumabe em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas.

Considerando os tr√™s grupos de tratamento, a pontua√ß√£o PASI m√©dia, na avalia√ß√£o inicial, foi de 18.9 e a Avalia√ß√£o M√©dica Global (Physician‚Äôs Global Assessment – PGA) inicial variou de ‚Äúmoderada‚ÄĚ (53% dos indiv√≠duos inclu√≠dos), a ‚Äúgrave‚ÄĚ (41%) e a ‚Äúmuito grave‚ÄĚ (6%).

O Estudo II29¬†de Psor√≠ase (M04-716) comparou a efic√°cia e seguran√ßa de Adalimumabe com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada at√© a semana 12, com a dose m√°xima de 25 mg ou uma dose inicial de 80 mg de Adalimumabe seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana ap√≥s a dose inicial) durante 16 semanas. N√£o existem dados dispon√≠veis sobre a compara√ß√£o de Adalimumabe e MTX para al√©m de 16 semanas de tratamento. Os pacientes recebendo MTX que atingissem uma resposta PASI ‚Č• 50 na semana 8 e/ou 12 n√£o recebiam futuros aumentos de dose. Considerando os tr√™s grupos de tratamento, a pontua√ß√£o PASI m√©dia, na avalia√ß√£o inicial, foi de 19.7 e a Avalia√ß√£o M√©dica Global (Physician‚Äôs Global Assessment – PGA) inicial variou de ‚Äúmoderada‚ÄĚ (48% dos indiv√≠duos inclu√≠dos), a ‚Äúgrave‚ÄĚ (46%) e a ‚Äúmuito grave‚ÄĚ (6%).

Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde Adalimumabe foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.

Nos Estudo I28 e II29 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabelas O e P).

Tabela O: Estudo I28 de Psoríase (REVEAL) РResultados de Eficácia na Semana 16

Placebo
N=398
n (%)
Adalimumabe 40 mg esa
N=814
%
PASI ‚Č• 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20)b
PGA: Claro/mínimo 17 (4,3) 506 (62,2)b

a A porcentagem de pacientes que atingiram resposta PASI 75 foi calulada como uma taxa centro ajustada.
b p<0.001 Adalimumabe vs. Placebo.

Tabela P: Estudo II29 de Psoríase (CHAMPION) РResultados de Eficácia na Semana 16

Placebo
N=53
n (%)
MTX
N=110
n (%)
Adalimumabe 40 mg esa
N=108
n (%)
PASI ‚Č• 75 10 (18.9) 39 (35.5) 86 (79.6)a,b
PASI 100 1 (1.9) 8 (7.3) 18 (16.7)c,d
PGA: Claro/mínimo 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b

a p<0.001 Adalimumabe vs. placebo.
b p<0.001 Adalimumabe vs. MTX.
c p<0.01 Adalimumabe vs. placebo.
d p<0.05 Adalimumabe vs. MTX.

Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente Adalimumabe por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment РPGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment РPGA) com resposta mínima ou sem psoríase.

Um total de 347 pacientes est√°veis e que responderam ao tratamento participaram de uma avalia√ß√£o de retirada e retratamento em um estudo de extens√£o aberto. O tempo m√©dio de recidiva (para PGA “moderado” ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes pacientes relatou efeito rebote durante o per√≠odo de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o per√≠odo de retratamento obtiveram uma resposta da PGA “sem psor√≠ase” ou “m√≠nima”, ap√≥s 16 semanas de retratamento, independentemente de reca√≠da durante a retirada [69,1% (123/178) e 88,8% (95/107) para pacientes que reca√≠ram e que n√£o reca√≠ram durante o per√≠odo de suspens√£o, respectivamente].

Em um estudo de extensão aberto, para pacientes que tiveram a frequência de dose aumentada de 40 mg a cada 14 dias para 40 mg semanal devido a uma resposta PASI abaixo de 50%, 26,4% (92/349) e 37,8% (132/349) dos pacientes atingiram uma resposta PASI 75 nas semanas 12 e 24, respectivamente.

Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index (DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I30 e II31) e MTX (Estudo II31). No Estudo I28 também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF-36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.

Em pacientes com psoríase em placas em monoterapia com Adalimumabe a longo prazo que participaram de um estudo de retirada e de retratamento, a taxa de anticorpos de Adalimumabe após o retratamento (2,3%) foi semelhante à taxa observada antes da retirada (1,9%).

O Estudo III27¬†de psor√≠ase (REACH) comparou a efic√°cia e seguran√ßa de Adalimumabe versus placebo em 72 pacientes com psor√≠ase em placas cr√īnica moderada a grave e com psor√≠ase nas m√£os e/ou p√©s. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de Adalimumabe seguido de 40 mg a cada duas semanas (come√ßando uma semana ap√≥s a dose inicial) ou placebo durante 16 semanas. Na semana 16, uma propor√ß√£o estat√≠sticamente significativa de pacientes que receberam Adalimumabe atingiram PGA de “claro” ou “quase claro” para as m√£os e /ou p√©s em compara√ß√£o com pacientes que receberam placebo (30,6% versus 4,3%, respectivamente [P = 0,014]).

O Estudo IV na Psoríase comparou a eficácia e segurança de Adalimumabe versus placebo em 217 pacientes adultos com psoríase ungueal moderada a grave. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de Adalimumabe seguida de 40 mg em semanas alteradas (uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 26 semanas seguidas de um tratamento em fase aberta com Adalimumabe durante mais 26 semanas.

Os pacientes do estudo tinham que ter psor√≠ase em placas cr√īnica de grau pelo menos moderado na escala PGA, comprometimento da unha de grau pelo menos moderado na Avalia√ß√£o M√©dica Global da Psor√≠ase Ungueal (PGA-F), um √ćndice de Gravidade da Psor√≠ase Ungueal Modificado (mNAPSI) para a unha-alvo ‚Č• 8, e um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 10% ou um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 5% com uma pontua√ß√£o mNAPSI total para todas as unhas ‚Č• 20.

As avalia√ß√Ķes da psor√≠ase ungueal inclu√≠ram o √ćndice de Gravidade da Psor√≠ase Ungueal Modificada (mNAPSI) e a Avalia√ß√£o M√©dica Global de Psor√≠ase Ungueal (PGA-F). Uma propor√ß√£o estatistica e significativamente maior de pacientes no grupo Adalimumabe atingiram pelo menos 75% de melhora na mNAPSI (mNAPSI 75) e uma PGA-F de ‚Äúclaro‚ÄĚ ou ‚Äúm√≠nimo‚ÄĚ com pelo menos 2 pontos de melhora em rela√ß√£o ao basal na Semana 26 quando comparado com placebo. A melhora percentual no NAPSI foi estat√≠stica e significativamente maior em pacientes com Adalimumabe quando comparados com placebo na Semana 16 (44,2% vs. 7,8%) e na Semana 26 ( 56,2% vs 11,5%).

Uma propor√ß√£o estat√≠stica e significativamente maior de pacientes no grupo de Adalimumabe atingiram uma PGA-F de ‚Äúclaro‚ÄĚ ou ‚Äúm√≠nimo‚ÄĚ com pelo menos dois pontos de melhora a partir do baseline na Semana 26 quando comparado com placebo. Neste estudo, Adalimumabe demonstrou um tratamento ben√©fico para pacientes com psor√≠ase ungueal com diferentes graus de envolvimento da pele (BSA ‚Č• 10% E BSA < 10% e ‚Č• 5%) e uma melhora estatistica e significativa em psor√≠ase no couro cabeludo quando comparado com placebo.

Tabela Q: Resultados de Efic√°cia na Semana 26

Endpoint Placebo
N = 108
Adalimumabe 40 mg semanas alternadas
N = 109
‚Č• mNAPSI 75 (%) 3,4 46,6a
PGA-F claro/ m√≠nimo e ‚Č• 2 pontos de melhora em rela√ß√£o ao basal (%) 6,9 48,9a

a p< 0.001, Adalimumabe vs. Placebo.

Os pacientes tratados com Adalimumabe mostraram uma melhora no √ćndice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), na Semana 26, a partir da linha de base, quando comparados com o placebo. Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Adalimumabe at√© a Semana 52, as respostas mNAPSl 75 e PGA-F claro/ m√≠nimo e > 2 pontos de melhora em rela√ß√£o ao basal foram mantidas.

Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Adalimumabe at√© a Semana 52, 65,0 % atingiram resposta em mNAPSI 75 e 61,3% atingiram resposta em PGA-F claro/ m√≠nimo e ‚Č• 2 pontos de melhora em rela√ß√£o ao basal.

Hidradenite Supurativa

A segurança e eficácia de Adalimumabe foi avaliada através de estudos placebocontrolado, duplo cego e um estudo aberto de extensão em pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) moderada a grave que foram intolerantes, contraindicados ou com uma resposta inadequada à terapia antibiótica sistêmica. Os pacientes nos estudos HS-I e HS-II tiveram Estágio de Hurley II ou III com no mínimo três abcessos ou nódulos inflamatórios.

O estudo HS-I (M11-313) avaliou 307 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, os pacientes receberam placebo ou Adalimumabe em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. O uso concomitante de antibióticos não foi permitido durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam Adalimumabe no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de Adalimumabe a cada semana, 40 mg de Adalimumabe em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber 40 mg de Adalimumabe a cada semana no Período B.

O estudo HS-II (M11-810) avaliou 326 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, pacientes receberam placebo ou Adalimumabe em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. 19.3% dos pacientes continuaram a terapia oral de base com antibióticos durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam Adalimumabe no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de Adalimumabe a cada semana, 40 mg de Adalimumabe em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber placebo no Período B.

Os pacientes que participaram dos estudos HS-I e HS-II foram elegíveis para se inscrever em um estudo aberto de extensão no qual 40 mg de Adalimumabe foi administrado a cada semana. A exposição média em toda a população de Adalimumabe foi de 762 dias. Ao longo dos três estudos, os pacientes realizaram diariamente uma lavagem com antisséptico tópico.

Resposta Clínica:

A resposta cl√≠nica das les√Ķes inflamat√≥rias foi avaliada utilizando a Resposta Cl√≠nica de Hidradenite Supurativa (HiSCR: pelo menos uma redu√ß√£o de 50% na contagem total de abcessos e¬†n√≥dulos inflamat√≥rios com nenhum aumento na contagem de abcessos e nenhum aumento na contagem de f√≠stulas com rela√ß√£o ao baseline).

A redução da dor na pele relacionada com a HS foi avaliada em pacientes que entraram no estudo com uma pontuação inicial de 03 ou mais utilizando uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos.

Na Semana 12, um proporção significamente maior de pacientes tratados com Adalimumabe versus o placebo alcançaram a HiSCR. Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes no Estudo HS-II experimentaram uma diminuição clinicamente relevante da dor na pele relacionada com a HS (veja tabela a seguir). Os pacientes tratados com Adalimumabe apresentaram redução significativa no risco de agravamento da doença durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Tabela R: Resultados de Efic√°cia na Semana 12 nos Estudos HS-I e HS-II

Desfecho Estudo HS-I Estudo HS-II
Placebo 40 mg de Adalimumabe semanalmente Placebo 40 mg de Adalimumabe semanalmente
Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa (HiSCR)a N = 154
40 (26,0%)
N = 153
64 (41,8%)*
N = 163
45 (27,6%)
N = 163
96 (58,9%)***
Redução da dor > 30%b N = 109
27 (24,8%)
N = 122
34 (27,9%)
N = 111
23 (20,7%)
N = 105
48 (45,7%)***

*P < 0,05, ***P< 0,001 para Adalimumabe vs. Placebo.
a Entre todos os pacientes randomizados.
b¬†Entre os pacientes com baseline de avalia√ß√£o de dor na pele relacionada a HS > 3, baseado na Escala de Classifica√ß√£o Num√©rica de 0-10 onde 0 = sem dor cut√Ęnea e 10 =a pior dor cut√Ęnea imagin√°vel.

Entre os pacientes que foram randomizados para Adalimumabe com dose semanal contínua, a taxa de HiSCR global da Semana 12 foi mantida até a Semana 96. O tratamento à longo prazo com Adalimumabe 40 mg semanalmente por 96 semanas identificou novos achados de segurança.

Melhorias mais significativas na Semana 12 do baseline comparado com o placebo foram demonstrados em: qualidade de vida relacionado √† sa√ļde espec√≠fica da pele, medida pelo √ćndice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI; Estudos HS-I e HS-II); a satisfa√ß√£o global do paciente com o tratamento medida pelo Question√°rio de Satisfa√ß√£o do Tratamento com o Medicamento (TSQM; Estudos HS-I e HS-II) e a sa√ļde f√≠sica, conforme medida pelo resumo do componente f√≠sico SF-36 (Estudo HS-I).

Uveíte

A segurança e eficácia de Adalimumabe foram avaliadas em pacientes adultos com uveíte não infecciosa intermediária, posterior e pan-uveíte (também conhecida como uveíte não infecciosa que afeta o segmento posterior), excluindo os pacientes com uveíte anterior isolada, em dois estudos randomizados, duplo cegos, placebo-controlados (Estudo UV I (M10-877) e Estudo UV II (M10-880)). Os pacientes receberam placebo ou Adalimumabe em uma dose inicial de 80 mg seguidos de 40 mg a cada duas semanas iniciando-se na semana seguinte à dose inicial. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de imunossupressores não biológicos. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo para a falha do tratamento.

Seguindo o controle inicial da doença, um prolongamento no tempo para a falha do tratamento resultará na redução do risco de reaparecimento da inflamação, inflamação e perda de visão.

A falha do tratamento foi definida por um resultado multi-componente baseado em novas les√Ķes ativas inflamat√≥rias (coreorretinite), grau celular da c√Ęmara anterior (AC), grau de turva√ß√£o v√≠trea (VH) e melhor corre√ß√£o da acuidade visual (BCVA).

O Estudo UV I avaliou 217 pacientes com uveíte ativa, apesar do tratamento com corticóides (prednisona oral com dose de 10 a 60 mg/dia). Todos os pacientes receberam uma dose padronizada de 60 mg/dia de prednisona no início do estudo seguidos por uma programação de redução obrigatória, até a completa descontinuação do corticoide na Semana 15.

O Estudo UV II avaliou 226 pacientes com uve√≠te inativa que exigiam tratamento cr√īnico com cortic√≥ides (prednisona oral de 10 a 35 mg/dia) no baseline para controle da sua doen√ßa. Os pacientes foram submetidos posteriormente a uma programa√ß√£o de redu√ß√£o obrigat√≥ria at√© a completa descontinua√ß√£o do cortic√≥ide na Semana 19.

Resposta Clínica:

Os resultados de ambos os estudos demonstratam uma redução estatisticamente significante do risco de falha do tratamento em pacientes tratados com Adalimumabe versus os pacientes que receberam placebo (veja tabela S). Os dois estudos demonstraram um efeito rápido e sustentado de Adalimumabe na taxa de falha do tratamento versus placebo.

Tabela S: Tempo para a Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II

Análise do tratamento N Falha N (%) Média do tempo de falha (meses) HRa CI 95% para HR Valor pb
Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 06 no Estudo UV I
An√°lise Prim√°ria (ITT)
Placebo 107 84 (78,5) 3,0
Adalimumabe 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001
Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 02 no Estudo UV II
An√°lise Prim√°ria (ITT)
Placebo 111 61 (55,0) 8,3
Adalimumabe 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Nota:¬†A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desist√™ncias devido √† outras raz√Ķes que n√£o a falha do tratamento foram censuradas no momento da desist√™ncia.
a HR (hazard ratio) de Adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator.
b 2-side P value a partir do teste log rank.
c NE = não estimado. Menos da metade dos pacientes em situação de risco teve um evento.

Figura 02: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo para a falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I) ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II)

Em ambos os estudos, todos os componentes para o desfecho primário contribuíram acumulativamente para a diferença global entre os grupos Adalimumabe e placebo (Tabela T).

Tabela T: Componentes de Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II

UV I UV II
Componente de Tempo para Falha do Tratamento HRa CI Valor pb HRa CI Valor pb
Novas Les√Ķes Ativas Inflamat√≥rias 0,38 (0,21 ‚Äď 0,69) 0,001 0,55 (0,26 ‚Äď 1,15) 0,105
Grau celular da c√Ęmara anterior 0,51 (0,30 ‚Äď 0,86) 0,01 0,7 (0,42 ‚Äď 1,18) 0,18
Grau de turva√ß√£o vitrea 0,32 (0,18 ‚Äď 0,58) < 0,001 0,79 (0,34 ‚Äď 1,81) 0,569
Melhor Corre√ß√£o da Acuidade Visual 0,56 (0,32 ‚Äď 0,98) 0,04 0,33 (0,16 ‚Äď 0,70) 0,002

Nota:¬†A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desist√™ncias devido √† outras raz√Ķes que n√£o a falha do tratamento foram censuradas no momento da desist√™ncia.
a HR (hazard ratio) de Adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator.
b 2-side P value a partir do teste log rank.

Adicionalmente, no Estudo UV I, uma diferença estatisticamente relevante a favor de Adalimumabe versus o placebo foi observada para mudanças no grau celular de AC, grau de turvação vítrea e logMAR BCVA (média da alteração do melhor estado antes da Semana 06 até a visita final; Valores p: 0,011, < 0,001 e 0,003, respectivamente.

Dos 417 indiv√≠duos inclu√≠dos na extens√£o sem controle a longo prazo dos Estudos UV I e UV II, 46 indiv√≠duos foram considerados ineleg√≠veis (por exemplo, desenvolveram complica√ß√Ķes secund√°rias √† retinopatia diab√©tica, devido a cirurgia de¬†catarata¬†ou vitrectomia) e foram exclu√≠dos da an√°lise prim√°ria de efic√°cia. Dos 371 pacientes restantes, 276 pacientes avali√°veis atingiram 78 semanas de tratamento com tratamento aberto de Adalimumabe. Com base na abordagem de dados observados, 222 (80,4%) estavam em quiesc√™ncia (sem les√Ķes inflamat√≥rias ativas, grau de c√©lulas AC ‚ȧ 0,5+, grau VH ‚ȧ 0,5+) com dose concomitante de ester√≥ides ‚ȧ 7,5 mg por dia e 184 (66,7%) estavam em quiesc√™ncia livre de ester√≥ides. O BCVA foi melhorado ou mantido (deteriora√ß√£o <5 letras) em 88,4% dos olhos na semana 78. Entre os pacientes que interromperam o estudo antes da semana 78, 11% interromperam devido a eventos adversos e 5% devido √† resposta insuficiente ao tratamento com Adalimumabe.

Qualidade de Vida:

No Estudo UV I, o tratamento com Adalimumabe resultou em manuten√ß√£o das fun√ß√Ķes relacionadas √† vis√£o e a qualidade de vida relacionada √† sa√ļde, como medido pela NEI VFQ-25.

Pedi√°tricos

Artrite Idiop√°tica Juvenil Poliarticular

A segurança e eficácia de Adalimumabe foi avaliada em dois estudos (AIJp I e II) em crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa ou em curso, que tiveram uma variedade de tipos de início de AIJ (mais frequentemente poliartrite com fator reumatoide negativo ou positivo e oligoartrite estendida).

AIJp I:

A seguran√ßa e efic√°cia de Adalimumabe foram avaliadas em um estudo34¬†multic√™ntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crian√ßas (de 04 a 17 anos de idade) com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular (AIJ). Na fase aberta introdut√≥ria (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os n√£o tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos n√£o tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administra√ß√£o da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona (‚ȧ 0,2 mg/Kg/ dia ou 10 mg/dia no m√°ximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24 mg/m2¬†at√© no m√°ximo 40 mg de Adalimumabe, a cada 14 dias por 16¬†semanas. A distribui√ß√£o dos pacientes por idade e dose m√≠nima, m√©dia e m√°xima recebida durante a fase OL LI est√° descrita na tabela U.

Tabela U: Distribuição de pacientes por idade e dose recebida de Adalimumabe durante a fase OL-LI

Idade do grupo N√ļmero de pacientes no in√≠cio (%) Dose m√≠nima, m√©dia e m√°xima
04 a 07 anos 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg
08 a 12 anos 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg
13 a 17 anos 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

Pacientes que demonstraram uma resposta pedi√°trica ACR 30 na 16¬ļ semana foram eleg√≠veis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam Adalimumabe 24 mg/ m2¬†at√© o m√°ximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um per√≠odo adicional de 32 semanas ou at√© o agravamento da doen√ßa. O crit√©rio para o agravamento da doen√ßa foi definido como uma piora de ‚Č• 30% em rela√ß√£o √† avalia√ß√£o inicial em ‚Č• 3 de 6 crit√©rios principais do ACR pedi√°trico, ‚Č• 2 articula√ß√Ķes ativas, e melhora > 30% em n√£o mais que 1 dos 6 crit√©rios. Ap√≥s 32 semanas ou at√© o agravamento da doen√ßa, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extens√£o aberta.

Tabela V: Resposta Ped ACR 30 nos estudo AIJ

a¬†Resposta Ped ACR 30/50/70 na 48¬ļ semana significativamente superior que aqueles pacientes tratados com placebo.
b p = 0,015.
c p = 0,031.

Entre aqueles que responderam at√© a 16¬ļ semana (n = 144), a resposta pedi√°trica ACR 30/50/90 foi mantida por at√© seis anos na fase OLE em pacientes que receberam Adalimumabe ao longo do estudo. No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa et√°ria de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa et√°ria entre 13 e 17 anos.

As respostas gerais foram geralmente melhores, e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combina√ß√£o de Adalimumabe e MTX comparados com Adalimumabe isoladamente. 27 dos 171 pacientes (15,8%) apresentaram pelo menos um teste positivo para anticorpos anti-adalimumabe nas primeiras 48 semanas do estudo. A porcentagem foi de 5,9% (5/85) na popula√ß√£o que recebeu MTX e de 25,6% (22/86) na popula√ß√£o sem MTX. A taxa total foi maior que aquela observada nos estudos em adultos com artrite¬†reumatoide (RA). As concentra√ß√Ķes m√©dias de Adalimumabe nos indiv√≠duos anticorpos anti-adalimumabe positivos foi menor que nos negativos e declinaram a n√≠veis negligenci√°veis na maioria dos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos ap√≥s a identifica√ß√£o da primeira amostra positiva. Isso pode ter tido impacto na efic√°cia do produto nessa popula√ß√£o, pois a propor√ß√£o de indiv√≠duos que alcan√ßaram resposta PedACR30 na semana 16 foi menor nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos (63,2% comparado a 86,8% nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe negativos). Isso tamb√©m refletiu nos resultados da semana 48 (42,9% vs 64,8%). As taxas de descontinua√ß√£o devido a eventos adversos, inclusive os graves, foram semelhantes nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos e negativos. Considerando estes resultados, Adalimumabe √© recomendado para o uso em combina√ß√£o com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo o uso de MTX n√£o √© apropriado.

AIJp II:

A seguran√ßa e efic√°cia de Adalimumabe foram avaliadas em um estudo aberto, multic√™ntrico35 com 32 crian√ßas (2 a < 4 anos de idade ou com idade acima de 4 e peso < 15 kg) com AIJ poliarticular ativa de intensidade moderada a grave. Os pacientes receberam 24 mg/m2¬†de √°rea de superf√≠cie corporal (ASC) de Adalimumabe at√© um m√°ximo de 20 mg a cada 14 dias em dose √ļnica por via subcut√Ęnea, por um per√≠odo m√≠nimo de 24 semanas. Durante o estudo, a maioria dos pacientes utilizaram metotrexato concomitantemente, com pouco reporte de uso de corticoster√≥ides ou AINEs.

Na Semana 12 e na Semana 24, a resposta ACR Pedi√°trica 30 foi de 93,5% e 90,0%, respectivamente, utilizando a abordagem dos dados observados. As propor√ß√Ķes dos pacientes com ACR Pedi√°trica de 50/70/90 na Semana 12 e na Semana 24 foi de 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. Entre aqueles que responderam (ACR Pedi√°trica 30) na Semana 24 (n=27 dos 30 pacientes), a resposta ACR Pedi√°trica 30 foi mantida por at√© 60 semanas, na fase aberta do estudo, em pacientes que receberam Adalimumabe durante este per√≠odo de tempo. Em geral, 20 pacientes foram tratados durante 60 semanas ou mais.

Artrite relacionada a Entesite

A seguran√ßa e efic√°cia de Adalimumabe foram avaliadas em um estudo multic√™ntrico, randomizado, duplo-cego, em 46 pacientes pedi√°tricos (com 6 a 17 anos de idade) com artrite relacionada √† entesite. Os pacientes foram distribu√≠dos aleatoriamente para receber cada um 24 mg/m2¬†de √°rea de superf√≠cie corporal (ASC) de Adalimumabe at√© um m√°ximo de 40 mg, ou placebo a cada 14 dias, durante 12 semanas. O per√≠odo duplo-cego foi seguido por um per√≠odo aberto (OL), durante o qual os pacientes receberam 24 mg/m2¬†por ASC de Adalimumabe at√© um m√°ximo de 40 mg por via subcut√Ęnea a cada 14 dias por um per√≠odo adicional de at√© 192 semanas. O endpoint prim√°rio foi definido pela altera√ß√£o da porcentagem, do n√ļmero de articula√ß√Ķes ativas com artrite (incha√ßo n√£o devido √† deformidade ou articula√ß√Ķes com perda de movimento somado √† dor e/ou sensibilidade), at√© a Semana 12 a partir do baseline, que foi alcan√ßada com a diminui√ß√£o percentual m√©dia de -62,6% em pacientes no grupo Adalimumabe comparado a -11,6% em pacientes do grupo placebo. Melhora no n√ļmero de articula√ß√Ķes ativas com artrite foi mantida durante o per√≠odo aberto do estudo at√© a semana 156. A maioria dos pacientes demonstraram melhora cl√≠nica nos endpoints secund√°rios, tais como n√ļmero de locais com entesite, contagem de articula√ß√Ķes sens√≠veis (TJC), contagem de articula√ß√Ķes inchadas (SJC), resposta pedi√°trica ACR 50 e resposta pedi√°trica ACR 70, mantendo-se essas melhorias durante o per√≠odo OL at√© a Semana 156 do estudo.

Doença de Crohn

Adalimumabe foi avaliado em um estudo cl√≠nico duplo-cego, randomizado, multic√™ntrico36 desenhado para avaliar a efic√°cia e seguran√ßa na indu√ß√£o e no tratamento de manuten√ß√£o com doses dependentes do peso corporal (< 40 kg ou ‚Č• 40 kg) em 192 pacientes¬†pedi√°tricos entre 06 e 17 (inclusive) anos, com doen√ßa de Crohn de intensidade moderada a grave classificada como PCDAI > 30 (Pediatric Crohn‚Äôs Disease Activity Index – PCDAI). Neste estudo, os pacientes tiveram que apresentar falha com a terapia convencional (incluindo um corticosteroide e/ou um imunomodulador) para Doen√ßa de Crohn. Al√©m disso, os pacientes inclu√≠dos no estudo tiveram ou n√£o tratamento pr√©vio com infliximabe. Aqueles pacientes tratados previamente com infliximabe tamb√©m deveriam apresentar perda de resposta pr√©via ou serem intolerantes ao infliximabe, no entanto aqueles que n√£o apresentaram uma resposta inicial, foram exclu√≠dos do estudo.

Todos os pacientes receberam terapia de indu√ß√£o no bra√ßo aberto do estudo com dose baseada no peso corporal: 160 mg na Semana 0 e 80 mg na Semana 2 para pacientes com peso ‚Č• 40 kg e, 80 mg e 40 mg respectivamente, para pacientes com peso < 40kg.

Na semana 4, os pacientes foram randomizados 1:1 com base no seu peso corporal, no momento do regime de manutenção, com Dose Inferior ou Dose Padrão, conforme apresentado na tabela a seguir.

Tabela W: Regimes de Manutenção

Peso do Paciente Dose Inferior Dose Padr√£o
< 40 kg 10 mg a cada 14 dias 20 mg a cada 14 dias
‚Č• 40 kg 20 mg a cada 14 dias 40 mg a cada 14 dias

Os pacientes incluídos no estudo puderam escalonar a dose em caso de não resposta até a semana 12. O escalonamento de dose não foi permitido antes da semana 12 no estudo.

Resultados de Efic√°cia:

O endpoint prim√°rio do estudo foi a remiss√£o cl√≠nica na Semana 26, definida como PCDAI ‚ȧ 10.

As taxas de remissão clínica e resposta clínica (definida como redução no PCDAI para no mínimo 15 pontos do baseline) são apresentadas na Tabela V. Taxas de descontinuação de corticosteróides ou imunomoduladores são apresentados na Tabela X.

Tabela X: Estudo de DC na Pediatria РRemissão e Resposta Clínica por PCDAI (população ITT, NRI)

Dose Padr√£o 40/20 mg a cada 14 dias
N = 93
Dose Inferior 20/10 mg a cada 14 dias
N = 95
Resultado geral
N = 188
Valor p*
Semana 26
Remissão Clínica 38,7% 28,4% 33,5% 0,075
Resposta Clínica 59,1% 48,4% 53.7% 0,073
Semana 52
Remissão Clínica 33,3% 23,2% 28.2% 0,100
Resposta Clínica 41,9% 28,4% 35.1% 0,038

* Valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior.

Para pacientes com PCDAI Baseline (Mediano) ‚Č• 40 (pacientes com doen√ßa de Crohn grave), a Dose Padr√£o foi mais efetiva do que a Dose Inferior na Semana 52 para a remiss√£o cl√≠nica e resposta cl√≠nica (Tabela Y).

Tabela Y: Manutenção da Remissão e Resposta Clínica pelo PCDAI Baseline na Semana 52 no Estudo de DC na Pediatria

PCDAI Baseline < 40 (Doen√ßa de Crohn Moderada) PCDAI Baseline ‚Č• 40 (Doen√ßa de Crohn Grave)
Dose Padr√£o (40/20 mg a cada 14 dias)
N=39)
Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias)
N=41)
Valor P Dose Padr√£o (40/20 mg a cada 14 dias)
N=54)
Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias)
N=54)
Valor p*
Remissão Clínica 35,9% 36,6% 0,949 31,5% 13,0% 0,021*
Resposta Clínica 46,2% 41,5% 0,673 38,9% 18,5% 0,019*

* Valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior pelo teste Chi-Square.

Tabela Z: Estudo de DC Pedi√°trico ‚Äď Descontinua√ß√£o de Corticoster√≥ides ou Imunomoduladores e Remiss√£o das F√≠stulas

Dose Padr√£o (40/20 mg a cada 14 dias Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias Valor p1
Descontinuação de corticosteróides N=33 N=38
Semana 26 84,8% 65,8% 0,066
Semana 52 69,7% 60,5% 0,420
Descontinuação de Imunomodulador2 N=60 N=57
Semana 52 30,0% 29,8% 0,983
Remissão das fístulas3 N=15
Semana 26 46,7% 38,1% 0,608
Semana 52 40,0% 23,8% 0,303

1 valor de p para doses padronizadas versus dose baixa de comparação.
2 A terapia imunosupressora apenas poderia ser descontinuada durante ou após a semana 26 a critério do investigador se o sujeito alcançar o critério de resposta clínica.
3 definido como um fechamento de todas as fístulas que estavam drenando no baseline durante pelo menos 2 visitas consecutivas após o baseline.

Aumentos estatisticamente significantes (melhoria) do Baseline at√© a Semana 26 e 52 no¬†√≠ndice de massa corporal¬†e na velocidade do crescimento foram observados em ambos os grupos de tratamento. Melhorias estat√≠stica e clinicamente significantes do Baseline foram tamb√©m observadas em ambos os grupos de tratamento para os par√Ęmetros de qualidade de vida (incluindo IMPACT III).

Os pacientes do Estudo de doença de Crohn Pediátrico tiveram a opção de continuar em um estudo aberto de longo prazo de extensão. Após 05 anos de terapia com Adalimumabe, 74% (37/50) dos pacientes continuaram a apresentar remissão clínica e 92% (46/50) dos pacientes contiruaram a manter uma resposta clínica para PCDAI.

Uveíte Pediátrica

A segurança e eficácia de Adalimumabe foram avaliadas em um estudo controlado37, randomizado, duplo-cego, realizado em 90 pacientes pediátricos de 02 a < 18 anos com uveíte não infecciosa anterior, associada à AIJ ativa, que foram refratários a pelo menos 12 semanas de tratamento com metotrexato. Os pacientes receberam placebo ou 20 mg de Adalimumabe (se < 30 kg) ou 40 mg de Adalimumabe (se > 30 kg) em semanas alternadas em associação com a dose inicial de metotrexato.

O desfecho prim√°rio foi o “tempo at√© falha do tratamento”. Os crit√©rios que determinaram a falha do tratamento foram a piora ou a aus√™ncia de melhora sustentada da inflama√ß√£o ocular, ou melhora parcial com desenvolvimento de comorbilidades oculares sustentadas, ou agravamento das comorbilidades oculares, o uso de medicamentos concomitantes n√£o permitidos e suspens√£o do tratamento por um longo per√≠odo de tempo.

Resposta Clínica:

O Adalimumabe retardou significativamente o tempo até a falha do tratamento, quando comparado com o placebo (veja Figura 3, p <0,0001 a partir do teste Log Rank). O tempo médio até a falha do tratamento foi de 24,1 semanas para os indivíduos tratados com placebo, enquanto que o tempo médio até a falha do tratamento não foi calculável para os pacientes tratados com Adalimumabe porque menos da metade destes indivíduos experimentaram falha do tratamento. O Adalimumabe diminuiu significativamente o risco de falha do tratamento em 75% em relação ao placebo, conforme demonstrado pela razão de risco (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo de falha do tratamento no estudo UV Pedi√°trico

Imunogenicidade

A formação de anticorpos anti-adalimumabe está associada ao aumento da depuração e redução da eficácia de Adalimumabe. Não há aparente correlação entre a presença destes anticorpos e eventos adversos.

Considerando que a análise da imunogenicidade é específica ao produto, a comparação das taxas de anticorpos com aqueles de outros medicamentos não é apropriada.

Adultos

Pacientes que participaram dos estudos I, II e III de artrite reumatoide foram testados para formação de anticorpos anti-adalimumabe em diversos pontos durante o período de 6 a 12 meses. Nos estudos pivotais, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 5,5% (58/1053) dos pacientes tratados com Adalimumabe, em comparação com 0,5% (2/370) em pacientes que receberam placebo. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 12,4% em comparação com 0,6% quando o Adalimumabe foi utilizado em associação com metotrexato.

Em pacientes com artrite psoriásica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 10% (38/376) de pacientes tratados com Adalimumabe. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 13,5% (24/178), em comparação com 7% (14/198) em pacientes que receberam Adalimumabe em associação com metotrexate.

Para pacientes com espondilite anquilosante, os anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8,3% (17/204) dos pacientes sob terapia com Adalimumabe. Pacientes que não receberam tratamento concomitante de metotrexato apresentaram incidência de 8,6% (16/185), em comparação com 5,3% (1/19) quando o metotrexato foi utilizado juntamente ao Adalimumabe.

Em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 8/152 indivíduos (5,3%) que foram tratados continuamente com adalimumabe.Em pacientes com doença de Crohn, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 2,6% (7/26.9) dos pacientes tratados com Adalimumabe, enquanto que nos pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe foi de 5,0%.

Em pacientes com psoríase anticorpos, anti-adalimumabe foram identificados em 8,4% (77/920) dos pacientes tratados com Adalimumabe sem uso concomitante de metotrexato. Em pacientes com psoríase em placas, sob uso prolongado de Adalimumabe sem administração concomitante de metotrexato que participaram de estudo de retirada e retomada de tratamento, a taxa de anticorpos anti-adalimumabe após a retomada da terapia foi de 2,3% e foi similar à taxa de 1,9% observada antes da retirada do tratamento

Em pacientes com hidradenite supurativa moderada a grave, anti-adalimumabe foram identificados em 10.1% (10/99) dos pacientes tratados com Adalimumabe.

Em pacientes com uveíte não infecciosa, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 4,8% (12/249) dos pacientes tratados com Adalimumabe.

Pedi√°tricos

Em pacientes com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular com idade entre 04 a 17 anos, foram identificados anticorpos anti-adalimumabe em 16% dos pacientes tratados com Adalimumabe. Em pacientes que n√£o receberam metotrexato concomitantemente √† terapia com Adalimumabe, a incid√™ncia foi de 26% em compara√ß√£o a incid√™ncia de 6% observada quando o Adalimumabe foi utlizado juntamente ao metotrexato. Em pacientes com idade entre 02 a 04 anos ou com mais de 04 anos de idade e com peso abaixo de 15 kg, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 7% (1/15) dos pacientes e este √ļnico paciente tamb√©m recebeu metotrexato concomitantemente ao tratamento com Adalimumabe.

Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe em pacientes tratados com Adalimumabe foi de 3,3%.

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Colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa

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Psoríase

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Uveíte

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Artrite idiop√°tica juvenil poliarticular

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Doença de Crohn pediatrico

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Uveíte pediátrica

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Características Farmacológicas

Adalimumabe √© um anticorpo monoclonal recombinante da¬†imunoglobulina humana¬†(IgG1) contendo apenas sequ√™ncias humanas de pept√≠deos. Adalimumabe foi desenvolvido a partir de t√©cnica utilizando um fago contendo regi√Ķes vari√°veis de cadeias leves e pesadas totalmente humanas, o que confere especificidade ao fator de necrose tumoral (TNF), e sequ√™ncias de cadeias pesadas e de cadeias leves capa (őļ) de IgG1 humana. Adalimumabe liga-se com alta afinidade e alta especificidade ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), mas n√£o √† linfotoxina (TNF-beta).

O Adalimumabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em sistema de expressão de células de mamíferos. Consiste de 1330 aminoácidos e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148 quilodaltons.

Adalimumabe √© um medicamento de uso cr√īnico e, portanto, o tempo estimado para in√≠cio da a√ß√£o terap√™utica n√£o √© relevante. Considerando a monoterapia com dosagem de 40 mg, as concentra√ß√Ķes s√©ricas m√≠nimas duas semanas ap√≥s a primeira dose s√£o de 2,9 őľg/mL, valor que excede a EC50 (1 őľg/mL), sugerindo que as concentra√ß√Ķes farmacol√≥gicas s√£o atingidas ap√≥s a primeira dose.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

O Adalimumabe liga-se especificamente ao TNF, neutralizando sua função biológica através do bloqueio de sua interação com os receptores de TNF (p55 e p75) presentes na superfície celular. O TNF é uma citocina de ocorrência natural, envolvida nas respostas inflamatórias e imunes normais.

N√≠veis elevados de TNF s√£o encontrados no l√≠quido sinovial de pacientes com artrite reumatoide, incluindo artrite idiop√°tica juvenil poliarticular, artrite psori√°sica e espondilite anquilosante, desempenhando um papel importante tanto na inflama√ß√£o patol√≥gica quanto na destrui√ß√£o da articula√ß√£o, caracter√≠sticas destas doen√ßas. N√≠veis elevados de TNF tamb√©m s√£o encontrados nas placas psori√°sicas. Nestas placas, o tratamento com Adalimumabe pode reduzir a espessura da epiderme e infiltra√ß√£o de c√©lulas inflamat√≥rias. O aumento dos n√≠veis de TNF s√£o tamb√©m encontrados nas les√Ķes de hidradenite supurativa (HS). A rela√ß√£o entre estas atividades farmacodin√Ęmicas e o mecanismo de a√ß√£o de Adalimumabe √© desconhecida.

O Adalimumabe tamb√©m modula respostas biol√≥gicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo altera√ß√Ķes nos n√≠veis de mol√©culas de ades√£o, respons√°veis pela migra√ß√£o de leuc√≥citos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 com IC50 de 1-2 X 10-10 M).

Farmacodin√Ęmica

Ap√≥s o tratamento com Adalimumabe, observou-se uma r√°pida diminui√ß√£o em rela√ß√£o aos n√≠veis basais dos marcadores de fase aguda da inflama√ß√£o (prote√≠na C reativa, velocidade de hemossedimenta√ß√£o, e citocinas s√©ricas como a IL-6) em pacientes com artrite reumatoide. Uma diminui√ß√£o nos n√≠veis de prote√≠na C-reativa tamb√©m foi observada em pacientes com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular ou doen√ßa de Crohn, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ou hidradenite supurativa, bem como uma significativa redu√ß√£o na express√£o de TNF e nos marcadores inflamat√≥rios como o ant√≠geno leuc√≥cit√°rio humano (HLA-DR) e a mieloperoxidase (MPO) no c√≥lon de pacientes com doen√ßa de Crohn. Observou-se tamb√©m uma diminui√ß√£o dos n√≠veis s√©ricos de metaloproteinases matriciais (MMP-1 e MMP-3), respons√°veis pela remodela√ß√£o tissular e pela destrui√ß√£o da cartilagem. Os pacientes com artrite reumatoide, artrite psori√°sica e espondilite anquilosante frequentemente apresentam anemia leve a moderada e redu√ß√£o da contagem de linf√≥citos, bem como aumento do n√ļmero de neutr√≥filos e de plaquetas. Os pacientes tratados com Adalimumabe geralmente apresentam melhora nesses par√Ęmetros hematol√≥gicos de inflama√ß√£o cr√īnica.

Estimativas da EC50 do Adalimumabe variando de 0,8 a 1,4 mcg/mL foram obtidas atrav√©s da modelagem farmacocin√©tica / farmacodin√Ęmica de contagem de articula√ß√Ķes inchadas, contagem de articula√ß√Ķes doloridas e da resposta ACR 20 dos pacientes que participam dos estudos fase II e III.

Farmacocinética

Absorção

Ap√≥s administra√ß√£o de dose √ļnica de 40 mg de Adalimumabe por via subcut√Ęnea (SC) em 59 indiv√≠duos adultos saud√°veis, observou-se absor√ß√£o e distribui√ß√£o lenta do Adalimumabe, com pico de concentra√ß√£o plasm√°tica m√©dio em cerca de cinco dias ap√≥s a administra√ß√£o. A biodisponibilidade m√©dia absoluta do Adalimumabe estimada a partir de tr√™s estudos ap√≥s dose √ļnica subcut√Ęnea de 40 mg foi de 64%.

Distribuição e eliminação

A farmacocin√©tica de dose √ļnica do Adalimumabe foi determinada em v√°rios estudos com doses intravenosas (IV) variando entre 0,25 a 10 mg/kg. O volume de distribui√ß√£o variou de 4,7 a 6,0 litros, indicando que o Adalimumabe se distribui de modo similar nos l√≠quidos vascular e extravascular. O Adalimumabe √© eliminado lentamente, com depura√ß√£o tipicamente abaixo de 12 mL/h. A meia-vida m√©dia da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas, variando de 10 a 20 dias. A depura√ß√£o e a meia-vida permaneceram relativamente inalteradas no intervalo de doses estudado, e a meia-vida terminal foi semelhante ap√≥s administra√ß√£o intravenosa e subcut√Ęnea. As concentra√ß√Ķes do Adalimumabe no l√≠quido sinovial de v√°rios pacientes com artrite reumatoide (AR) variou de 31 a 96% da concentra√ß√£o plasm√°tica.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

O ac√ļmulo do Adalimumabe foi previs√≠vel com base na meia-vida ap√≥s administra√ß√£o SC de 40 mg de Adalimumabe a cada 14 dias em pacientes com AR atingindo, em m√©dia, concentra√ß√Ķes m√≠nimas no estado de equil√≠brio de aproximadamente 5 mcg/mL (sem administra√ß√£o concomitante de metotrexato) e de 8 a 9 mcg/mL (com administra√ß√£o concomitante de metotrexato). Os n√≠veis plasm√°ticos do Adalimumabe no estado de equil√≠brio aumentaram quase proporcionalmente com a dose ap√≥s administra√ß√£o SC de 20, 40 e 80 mg semanalmente ou a cada 14 dias. Em estudos de longa dura√ß√£o com administra√ß√£o por mais de dois anos, n√£o houve evid√™ncia de altera√ß√Ķes na depura√ß√£o em fun√ß√£o do tempo.

Em pacientes com psoríase, a concentração média no estado de equilíbrio é 5 mcg/mL durante o tratamento de Adalimumabe 40 mg sem tratamento concomitante com metotrexato a cada duas semanas.

Em pacientes com hidradenite supurativa, a dose de 160 mg de Adalimumabe na semana 0 seguida por 80 mg na Semana 2 alcançou uma concentração sérica de Adalimumabe de aproximadamente 7 a 8 mcg/ml na Semana 2 e na semana 4. A concentração média no estado de esquilíbrio na Semana 12 para Semana 36 foi aproximadamente 8 a 10 mcg/ml durante o tratamento com Adalimumabe 40 mg por semana.

Em pacientes com uveíte, uma dose de ataque de 80 mg de Adalimumabe na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas, iniciando na Semana 01, resultou na concentração média no estado de equilíbrio de aproximadamente 8 a 10 mcg/mL.

O modelo populacional de farmacocin√©tica/farmacodin√Ęmica utilizado previram exposi√ß√£o e efic√°cia compar√°veis do Adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em compara√ß√£o com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doen√ßa de crohn e psor√≠ase em placas e pacientes pedi√°tricos com doen√ßa de crohn ‚Č• 40 kg.

A análise populacional de farmacocinética, com dados de mais de 1200 pacientes, revelou que a administração concomitante de metotrexato apresentou um efeito intrínseco sobre a depuração aparente do Adalimumabe. Conforme esperado, houve uma tendência a aumento da depuração aparente do Adalimumabe com o aumento do peso corporal e com a presença de anticorpos anti-adalimumabe.

Foram identificados tamb√©m outros fatores de menor import√Ęncia: foi prevista maior depura√ß√£o aparente em pacientes recebendo doses menores do que a dose recomendada, e em pacientes com altas concentra√ß√Ķes de fator reumatoide ou de prote√≠na C-reativa. Esses fatores n√£o parecem ser clinicamente relevantes.

Ap√≥s a administra√ß√£o subcut√Ęnea de 40 mg de Adalimumabe a cada duas semanas em pacientes adultos com espondiloartrite axial n√£o radiogr√°fica, a m√©dia (¬Ī DP) atrav√©s da concentra√ß√£o no estado de equil√≠brio na Semana 68 foi de 8,0 ¬Ī 4,6 ¬Ķg / mL.

Em pacientes com doença de Crohn , com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o Adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 mcg/mL na Semana 2 e Semana 4. Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 7 mcg/mL foi observado na Semana 24 e Semana 56 em pacientes com doença de Crohn após receberem a dose de manutenção de 40 mg de Adalimumabe a cada 14 dias.

Em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o Adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 mcg/mL no período de indução clínica. Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 8 mcg/mL foi observado em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa após receberem a dose de manutenção de 40 mg de Adalimumabe a cada 14 dias.

Popula√ß√Ķes especiais

Geriatria:

A idade parece exercer um efeito mínimo sobre a depuração aparente do Adalimumabe.

Em an√°lise populacional, a depura√ß√£o m√©dia (ajustada segundo peso corp√≥reo), em pacientes de 40 a 65 anos (n= 850) e ‚Č• 65 anos (n= 287) foi de 0,33 e 0,30 mL/h/kg, respectivamente.

Pediatria:

Ap√≥s a administra√ß√£o subcut√Ęnea de 24 mg/m2¬†(at√© no m√°ximo de 40 mg) a cada 14 dias a pacientes com artrite idiop√°tica juvenil poliarticular (AIJ) a m√©dia no estado de equil√≠brio est√°vel (valores medidos para da 20¬ļ semana √† 48¬ļ semana) da concentra√ß√£o s√©rica de Adalimumabe foi 5,6 ¬Ī 5,6 ¬Ķg/mL (102% CV) na terapia de Adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 10,9 ¬Ī 5,2 ¬Ķg/mL (47,7% CV) com metotrexato concomitante. A m√©dia no estado de equil√≠brio est√°vel da concentra√ß√£o s√©rica de Adalimumabe para pacientes pesando < 30 kg recebendo 20 mg de Adalimumabe via subcut√Ęnea a cada 14 dias como monoterapia ou com metotrexato concomitante foi 6,8 ¬Ķg/mL e 10,9 ¬Ķg/mL, respectivamente. A m√©dia no estado de equil√≠brio est√°vel da concentra√ß√£o s√©rica de Adalimumabe para sujeitos pesando > 30 kg recebendo 40 mg de Adalimumabe via subcut√Ęnea a cada 14 dias sem ou com metotrexato concomitante foi 6,6 ¬Ķg/mL e 8,1 ¬Ķg/mL, respectivamente.

Em pacientes com AIJ poliarticular com idade de 2 < 4 anos ou 4 anos pesando menos que 15 kg, ap√≥s a administra√ß√£o subcut√Ęnea de 24 mg/m2¬†a m√©dia no estado de equil√≠brio est√°vel da concentra√ß√£o s√©rica de Adalimumabe foi 6,0 ¬Ī 6,1 ¬Ķg/mL (101% CV) na terapia de Adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 7,9 ¬Ī 5,6 ¬Ķg/mL (71,2% CV) com metotrexato concomitante.

Em pacientes pedi√°tricos com doen√ßa de Crohn ativa moderada a grave, a dose de indu√ß√£o de Adalimumabe foi de 160/80 mg ou 80/40 mg nas Semanas 0 e 2, respectivamente, dependentes de um peso corporal de 40 kg. Na Semana 4, os pacientes foram randomizados 1: 1, seja na dose padr√£o (40/20 mg a cada 14 dias) ou na dose baixa de manuten√ß√£o (20/10 mg a cada 14 dias) com base em seu peso corporal. A m√©dia (¬Ī DP) de concentra√ß√Ķes s√©ricas de Adalimumabe alcan√ßadas na Semana 4 foram de 15,7 ¬Ī 6,6 ¬Ķg/mL para pacientes com ‚Č• 40 kg (160/80 mg) e 10,6 ¬Ī 6,1 ¬Ķg/mL para pacientes com <40 kg (80/40 mg). Para os pacientes que ficaram em sua terapia randomizado, a m√©dia (¬Ī SD) de concentra√ß√Ķes s√©ricas de Adalimumabe alcan√ßadas na Semana 52 foram de 9,5 ¬Ī 5,6 ¬Ķg/mL para o grupo dose padr√£o e 3,5 ¬Ī 2,2 ¬Ķg/mL para o grupo de baixa dose.

As concentra√ß√Ķes m√©dias foram mantidas em pacientes que continuaram a receber tratamento com Adalimumabe a cada 14 dias durante 52 semanas. Para os pacientes que tiveram a dose escalonada de a cada 14 dias para um regime semanal, a m√©dia (¬Ī SD) de soro de concentra√ß√Ķes s√©ricas de Adalimumabe alcan√ßadana Semana 52 foram de 15,3 ¬Ī 11,4 ¬Ķg/mL (40/20 mg, semanalmente) e 6,7 ¬Ī 3,5 ¬Ķg/mL (20/10 mg, semanalmente.

Ap√≥s a administra√ß√£o por via subcut√Ęnea de 24 mg/m2¬†(at√© um m√°ximo de 40 mg) a cada 14 dias em pacientes com artrite relacionada √† entesite, as concentra√ß√Ķes s√©ricas m√©dias de Adalimumabe no estado de equil√≠brio (valores medidos na Semana 24) foram 8,8 ¬Ī 6,6 ¬Ķg/mL para Adalimumabe sem metotrexato concomitante e 11,8 ¬Ī 4,3 ¬Ķg/mL para Adalimumabe com metotrexato concomitante.A exposi√ß√£o de Adalimumabe em pacientes pedi√°tricos com uve√≠te n√£o infecciosa anterior cr√īnica foi avaliada utilizando modelos farmacocin√©ticos e de simula√ß√£o na popula√ß√£o, baseados na farmacocin√©tica nas v√°rias indica√ß√Ķes em outros pacientes pedi√°tricos (psor√≠ase pedi√°trica, artrite idiop√°tica juvenil, doen√ßa de Crohn pedi√°trica e artrite relacionada √† entesite).

Não existem dados clínicos de exposição sobre a utilização de uma dose de ataque em crianças < 06 anos de idade.

As exposi√ß√Ķes avaliadas indicam que na aus√™ncia de metotrexato, uma dose de ataque pode levar a um aumento inicial da exposi√ß√£o sist√™mica.

Sexo:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo do paciente após correção para o peso corporal.

Etnia:

Não são esperadas diferenças na depuração de imunoglobulinas entre indivíduos de diferentes etnias. Com base em dados de pacientes não caucasianos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas importantes para o Adalimumabe.

Insuficiência renal e hepática:

Nenhum dado de farmacocinética está disponível em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Pacientes com artrite reumatoide:

A farmacocinética foi a mesma em voluntários sadios e em portadores de artrite reumatoide.

Amgevita deve ser armazenado entre 2¬įC a 8¬įC (no refrigerador). N√£o congelar. Mantenha Amgevita no cartucho externo a fim de proteger o produto da luz ou de danos f√≠sicos.

N√ļmero de lote e datas de fabrica√ß√£o e validade: Vide embalagem.

N√£o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Uma seringa preenchida ou caneta preenchida de Amgevita pode ser mantida em temperaturas de no m√°ximo de 30¬įC por um per√≠odo de at√© 7 dias. A seringa preenchida ou caneta preenchida deve ser protegida da luz, e descartada se n√£o utilizada at√© o per√≠odo de 7 dias.

Características físicas e organolépticas

Amgevita √© uma solu√ß√£o est√©ril, livre de conservantes para administra√ß√£o subcut√Ęnea. A solu√ß√£o contendo Amgevita √© transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS102440015

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Tabo√£o da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Amgen Manufacturing Limited
Juncos ‚Äď Porto Rico

SAC:
0800 264 0800
sacbrasil@amgen.com

Venda sob prescrição médica.


Informa√ß√Ķes Profissionais
Fabricante: Amgen
Tipo do Medicamento: Biológico
Necessita de Receita: Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Princípio Ativo: Adalimumabe
Categoria do Medicamento: Doenças Dos ossos
Classe Terapêutica: Produtos Anti-Tnf( Fator De Necrose Tumoral)
Especialidades: Coloproctologia, Dermatologia, Gastroenterologia, Oftalmologia, Reumatologia

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